Purpura thrombotique thrombopénique

Le purpura thrombotique thrombopénique (PTT) (similaire au syndrome hémolytique et urémique [SHU]) implique une destruction non immunologique des plaquettes. Les lésions endothéliales sont fréquentes. Des filaments lâches de plaquettes et de fibrine se déposent dans de multiples petits vaisseaux et endommagent les plaquettes et les globules rouges (GR) circulants, provoquant une thrombopénie et une anémie importantes (anémie hémolytique microangiopathique). Les plaquettes sont également consommées dans de multiples petits thrombi, contribuant ainsi à la thrombopénie. (Voir aussi Revue générale des troubles plaquettaires.)

De multiples organes développent des thrombi composés de plaquettes et de facteur de von Willebrand (VWF) localisés principalement aux jonctions artériolocapillaires, décrits comme une microangiopathie thrombotique. Le cerveau, le système digestif et les reins sont particulièrement susceptibles d'être affectés. Bien qu'une atteinte rénale soit souvent présente à la biopsie (si elle est effectuée), une lésion rénale aiguë sévère est rare, contrairement à ce qui se produit dans le syndrome hémolytique-urémique. Les microthrombi ne comprennent pas de globules rouges ou de fibrine (contrairement aux thrombi de la coagulation intravasculaire disséminée) et ne présentent pas l'infiltration granulocytaire de la paroi vasculaire caractéristique des vascularites). Les thrombus des gros vaisseaux sont rares.

Le purpura thrombotique thrombopénique (PTT) est provoqué par

• Déficit congénital ou acquis de l'activité de l'enzyme plasmatique ADAMTS13

L'enzyme ADAMTS13 est une protéase plasmatique qui clive le facteur de von Willebrand (VWF) en unités de plus petite taille et élimine ainsi les multimères inhabituellement volumineux de facteur de von Willebrand qui s'accumuleraient autrement sur les cellules endothéliales où ils peuvent provoquer des thrombus plaquettaires. L'activité de l'ADAMTS13 doit habituellement être < 10% de la normale pour que le purpura thrombotique thrombopénique se manifeste. D'autres facteurs prothrombotiques peuvent également être nécessaires.

La plupart des cas sont acquis et impliquent le développement d'un auto-anticorps contre l'ADAMTS13. De rares cas sont héréditaires (syndrome d'Upshaw-Schulman), impliquant une mutation autosomique récessive du gène ADAMTS13.

Les facteurs de risque connus comprennent (1):

• Sexe féminin

• Grossesse (le purpura thrombotique thrombopénique est souvent impossible à distinguer d'une prééclampsie ou d'une éclampsie sévères)

Les Noirs peuvent également être à risque accru de purpura thrombotique thrombopénique sur la base des données de cohorte des États-Unis, qui ont rapporté un risque 7 fois plus élevé (1).

Les cas héréditaires se manifestent souvent chez le nourrisson ou au cours de la petite enfance, beaucoup d'entre eux présentant de lourds antécédents familiaux de la maladie. Les cas acquis surviennent généralement chez l'adulte.

Les symptômes initiaux peuvent être légers et se développer progressivement ou peuvent être aigus et sévères. Sans traitement, la maladie progresse et est souvent fatale.

L'anémie entraîne généralement une faiblesse et une fatigue.

La thrombocytopénie n'entraîne souvent pas de saignement, mais provoque paradoxalement la formation de thrombus.

Des manifestations d'ischémie se développent dans de multiples organes avec une gravité variable. Les manifestations comprennent une faiblesse, un syndrome confusionnel, des convulsions et/ou un coma, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une diarrhée et des troubles du rythme causés par une atteinte myocardique. Il n'y a habituellement pas de fièvre.

La symptomatologie du purpura thrombotique thrombopénique et celle du syndrome hémolytique-urémique (SHU) sont indiscernables, si ce n'est que les symptômes neurologiques sont moins fréquents et l'insuffisance rénale plus fréquente dans le SHU.

• Hémogramme avec plaquettes, examen du frottis sanguin périphérique, numération des réticulocytes, test direct à l'antiglobuline (Coombs), lactate déshydrogénase (LDH), taux de prothrombine (TP), temps de céphaline activée (TCA), fibrinogène, haptoglobine, bilirubine sérique (directe et indirecte), activité de l'ADAMTS13 et dosages des auto-anticorps (inhibiteurs)

• Analyse d'urine et tests de la fonction rénale

• Exclusion des autres troubles thrombopéniques

Une reconnaissance précoce est importante afin d'initier le traitement le plus rapidement possible. Le traitement peut devoir être initié dans les cas suspects avant que le test de confirmation de l'ADAMTS13 ne soit terminé si d'autres manifestations du purpura thrombotique thrombopénique (symptômes cliniques, thrombopénie, LDH élevée, frottis sanguin périphérique) sont compatibles avec ce diagnostic.

Schistocytes (fragments de globules rouges)

Image

Les schistocytes (voir flèches) sont des globules rouges lésés, qui peuvent être observés dans l'anémie hémolytique microangiopathique (dont la coagulation intravasculaire disséminée, le purpura thrombotique thrombopénique/syndrome hémolytique-urémique et l'hémolyse valvulaire).

By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.

Le diagnostic de purpura thrombotique thrombopénique est évoqué par la présence de:

• Thrombopénie et anémie

• Globules rouges fragmentés sur le frottis sanguin évocateurs d'une hémolyse microangiopathique (schistocytes: cellules en casque, hématies triangulaires, hématies d'aspect distordu)

• Eléments en faveur d'une hémolyse (chute du taux d'hémoglobine, polychromatophilie, réticulocytose élevée, LDH et bilirubine sériques élevées, haptoglobine diminuée)

• Test direct à l'antiglobuline négatif

• Profil de coagulation normal

Le score PLASMIC permet d'obtenir une probabilité pré-test de purpura thrombotique thrombopénique et de guider les décisions thérapeutiques (1).

Calculateur clinique 

Score PLASMIC pour estimer la probabilité de déficit grave en ADAMTS13 chez les adultes chez qui on suspecte un purpura thrombotique thrombopénique

Le test de l'activité de l'ADAMTS13 et la recherche d'auto-anticorps sont appropriés chez tous les patients chez qui on suspecte un purpura thrombotique thrombopénique. Bien que le traitement initial ne doive pas être retardé pour attendre les résultats du test ADAMTS13, les résultats sont importants pour guider la suite du traitement. Un taux d'ADAMTS13< 10% avec présence d'anticorps anti-ADAMTS13 est caractéristique de la plupart des adultes atteints de purpura thrombotique thrombopénique, et ces patients répondent aux échanges plasmatiques et à l'immunosuppression (glucocorticoïdes et rituximab).

Les patients présentant un taux d'ADAMTS13 ≥ 10% et aucun anticorps anti-ADAMTS13 sont peu susceptibles de répondre aux échanges plasmatiques et à l'immunosuppression et doivent être évalués à la recherche d'autres causes d'anémie et de thrombopénie, dont la coagulation intravasculaire disséminée, le sepsis, un cancer occulte avec hypercoagulabilité et thrombophlébite migratrice (syndrome de Trousseau), la pré-éclampsie, la sclérodermie systémique, le lupus érythémateux disséminé, une hypertension accélérée et un rejet aigu d'allogreffe rénale. Une autre possibilité est la microangiopathie thrombotique induite par les médicaments (déclenchée par des médicaments tels que la quinine, la cyclosporine, le tacrolimus et des agents de chimiothérapie du cancer [p. ex., mitomycine, gemcitabine]). (Ces patients ont des taux normaux d'ADAMTS 13 et ne répondent pas aux échanges plasmatiques, aux glucocorticoïdes, au rituximab ou à l'inhibition du complément.)

De rares patients peuvent avoir des taux d'ADAMTS13 bas mais aucun auto-anticorps; ces patients doivent subir un test génétique de l'ADAMTS13 pour confirmer le syndrome d'Upshaw-Schulman congénital car ils ne nécessiteront qu'une perfusion plasmatique sans nécessité d'immunosuppression. Les tests génétiques sont également indiqués en cas d'apparition pendant l'enfance ou la grossesse, d'épisodes récurrents, d'antécédents familiaux positifs ou d'autres suspicions cliniques.

Une thrombopénie par ailleurs inexpliquée et une anémie hémolytique microangiopathique sont des arguments suffisants pour établir un diagnostic de présomption.

• Échanges plasmatiques

• Glucocorticoïdes et rituximab

• Caplacizumab

• ADAMTS13 recombinant

En l'absence de traitement, le PTT est mortel dans > 90% des cas. Avec le traitement actuel (échanges plasmatiques, glucocorticoïdes, rituximab), cependant, > 95% des patients guérissent complètement (1). Les échanges plasmatiques sont commencés de toute urgence et poursuivis quotidiennement pendant plusieurs jours ou plusieurs semaines jusqu'à ce que des éléments prouvent que l'activité de la maladie a diminué, comme indiqué par une numération plaquettaire et un taux de LDH normaux (2). On administre souvent également des glucocorticoïdes et du rituximab aux adultes qui présentent un purpura thrombotique thrombopénique.

Le caplacizumab, une immunoglobuline humanisée anti–facteur de von Willebrand à domaine variable unique (nanobody), inhibe l'interaction entre des multimères de facteur de von Willebrand anormalement gros et les plaquettes. Le caplacizumab semble accélérer la résolution de la thrombopénie, mais il peut augmenter la tendance hémorragique. Bien qu'il puisse réduire le recours aux échanges plasmatiques, en monothérapie il induit rarement une rémission durable. Son rôle précis dans la prise en charge du PTT demeure débattu et n'est pas pleinement défini. Les recommandations de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) soutiennent l'utilisation du caplacizumab dans le cadre de la stratégie de traitement (3). Cependant, des analyses ont soulevé des préoccupations quant à l'utilisation systématique du caplacizumab, en raison de son coût élevé et du risque potentiellement accru de saignement (4).

La plupart des patients ne présentent qu'un épisode unique de purpura thrombotique thrombopénique. Cependant, des rechutes se produisent chez environ 40% des patients qui présentent un déficit sévère en activité ADAMTS13 (disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type I repeats-13) provoqué par un auto-anticorps inhibiteur de l'ADAMTS13. En cas de récidive à l'arrêt des échanges plasmatiques ou en cas de rechute, une immunosuppression plus intense par le rituximab peut être efficace. Les patients doivent être évalués rapidement si des symptômes évocateurs d'une rechute se développent.

Les patients présentant un déficit héréditaire en ADAMTS13 (syndrome d'Upshaw-Schulman) ne sont pas traités par échanges plasmatiques, glucocorticoïdes ou rituximab. Des perfusions de plasma frais congelé (PFC) peuvent être utilisées en remplacement si l'ADAMTS13 recombinant n'est pas disponible. L'ADAMTS13 recombinant est actuellement à l'étude dans le traitement en phase aiguë du PTT acquis et présente des résultats initiaux prometteurs (5).