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Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Par

Ashkan Emadi

, MD, PhD, University of Maryland;


Jennie York Law

, MD, University of Maryland

Dernière révision totale déc. 2018| Dernière modification du contenu déc. 2018
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La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est caractérisée par une accumulation progressive de lymphocytes B malins phénotypiquement matures. Les sites primaires de la maladie comprennent le sang périphérique, la moelle osseuse, la rate et les ganglions lymphatiques. Les symptômes peuvent être absents mais aussi comprendre des adénopathies, une splénomégalie, une hépatomégalie, une fatigue, des fièvres, des sueurs nocturnes, une perte de poids non intentionnelle et une satiété précoce. Le diagnostic est fait par cytométrie en flux et immunophénotypage du sang périphérique. Le traitement est retardé jusqu'à l'apparition des symptômes et implique généralement une chimiothérapie et une immunothérapie. Cependant, les traitements évoluent et les schémas thérapeutiques de première intention peuvent comprendre des agents ciblés tels que des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (Btk) et de Bcl-2, avec ou sans chimiothérapie.

La leucémie lymphoïde chronique est le type de leucémie le plus répandu dans le monde occidental. L'American Cancer Society estime qu'aux États-Unis en 2018, il y aura environ 20 940 nouveaux cas de leucémie lymphoïde chronique et environ 4510 décès; la plupart des cas et presque tous les décès seront chez l'adulte. L'âge moyen d'un patient atteint de leucémie lymphoïde chronique est de 70 ans. La leucémie lymphoïde chronique est extrêmement rare chez l'enfant. Le risque moyen au cours de la vie de la leucémie lymphoïde chronique dans les deux sexes est d'environ 0,57% (1 Américain sur 175).

Bien que la cause de la leucémie lymphoïde chronique soit inconnue, des cas familiaux ont été rapportés. La leucémie lymphoïde chronique est rare au Japon et en Chine, et son incidence ne semble pas augmenter chez les expatriés japonais aux États-Unis, ce qui est en faveur de l'importance des facteurs génétiques. La leucémie lymphoïde chronique est plus fréquente chez les juifs d'Europe de l'Est.

Physiopathologie

Dans la leucémie lymphocytaire chronique, les cellules B CD5+ subissent une transformation maligne. Les cellules B sont activées en permanence par l'acquisition de mutations qui induisent une lymphocytose monoclonale à cellules B. L'accumulation supplémentaire d'anomalies génétiques et la transformation oncogénique ultérieure des cellules B monoclonales conduisent à la leucémie lymphoïde chronique. Les lymphocytes s'accumulent initialement dans la moelle osseuse, puis diffusent dans les ganglions lymphatiques et d'autres tissus lymphoïdes, induisant finalement une splénomégalie, une hépatomégalie et des symptômes systémiques tels qu'une fatigue, une fièvre, des sueurs nocturnes, une satiété précoce et une perte de poids non intentionnelle.

À mesure que la leucémie lymphoïde chronique progresse, les troubles de l'hématopoïèse induisent une anémie, une neutropénie, une thrombopénie et une diminution de la production d'immunoglobulines. Une hypogammaglobulinémie peut survenir chez jusqu'à deux tiers des patients, ce qui augmente le risque de complications infectieuses. Les patients ont une susceptibilité accrue aux anémies hémolytiques auto-immunes (avec un test direct positif à l'antiglobuline) et à la thrombocytopénie auto-immune.

La leucémie lymphoïde chronique peut évoluer en leucémie prolymphocytaire à cellules B et se transformer en un cancer de grade supérieur. lymphome non hodgkinien. Environ 2 à 10% des cas de leucémie lymphoïde chronique se transforment en lymphome diffus à grandes cellules B (appelée transformation de Richter).

Symptomatologie

Les patients sont souvent asymptomatiques au début; puis la survenue insidieuse de symptômes non spécifiques (p. ex., fatigue, asthénie, anorexie, amaigrissement, fièvre et/ou des sudations nocturnes qui peut motiver une consultation. Plus de 50% des patients ont des adénopathies. Les adénopathies peuvent être localisées (les ganglions cervicaux et supraclaviculaires sont les plus souvent touchés) ou généralisées. Une splénomégalie et une hépatomégalie sont moins fréquentes que les adénopathies. L'atteinte cutanée (leucémie cutanée) est rare.

Diagnostic

  • NFS et frottis périphérique

  • Cytométrie de flux du sang périphérique

  • Immunophénotype

Le diagnostic de leucémie lymphoïde chronique est suspecté pour la première fois lorsqu’une lymphocytose périphérique absolue > 5000/mcL est observée. La cytométrie de flux sanguin périphérique peut confirmer la clonalité des cellules B en circulation. Les lymphocytes en circulation doivent exprimer les chaînes légères CD5, CD19, CD20, CD23 et kappa ou lambda. Les patients qui ont un nombre absolu de lymphocytes < 5000/mcL mais des signes de clonalité sont diagnostiqués comme ayant une lymphocytose monoclonale à cellules B. Environ 1 à 2% des cas de lymphocytose monoclonale à cellules B évoluent vers la leucémie lymphoïde chronique chaque année (1). Le myélogramme et la biopsie de moelle osseuse ne sont pas nécessaires pour le diagnostic de leucémie lymphoïde chronique. Cependant, s'ils sont effectués, la moelle osseuse présente souvent plus de 30% de lymphocytes.

D'autres éléments qui peuvent être retrouvés au diagnostic sont une hypogammaglobulinémie (< 15% des cas), des LDH (lactate déshydrogénase) élevées, une élévation de l’acide urique, des enzymes hépatiques élevés et, rarement, une hypercalcémie. Les études cytogénétiques et moléculaires effectuées à partir du sang périphérique au moment du diagnostic aident à déterminer le pronostic.

La classification utilise les systèmes de classification par stades de Rai ou Binet. Aucun des deux systèmes ne prédit efficacement la progression précoce de la maladie. L'imagerie de routine n'est pas recommandée pour la classification par stades initiale. (voir tableau Classification par stade clinique de la leucémie lymphoïde chronique).

Tableau
icon

Classification clinique par stades des leucémies lymphoïdes chroniques*

Classification et stade

Description

Rai

Stade 0

Lymphocytose absolue > 10 000/mcL dans le sang et 30% de lymphocytes dans la moelle osseuse

Stade I

Stade 0 plus présence d'adénopathies

Stade II

Stade 0 plus hépatomégalie ou splénomégalie

Stade III

Stade 0 plus une anémie avec une hémoglobine < 11 g/dL

Stade IV

Stade 0 plus thrombopénie avec plaquettes < 100 000/mcL

Binet

Stade A

Lymphocytose absolue > 10 000/mcL dans le sang et 30% de lymphocytes dans la moelle osseuse

Hb 10 g/dL

Plaquettes 100 000/mcL

2 sites impliqués*

Stade B

Identique au stade A, mais entre 3 et 5 sites concernés

Stade C

Identique aux stades A ou B, mais avec une hémoglobine < 10 g/dL ou des plaquettes < 100 000/mcL

*Sites considérés: ganglions cervicaux, axillaires et inguinaux; le foie; et la rate.

Références pour le diagnostic

Pronostic

L'histoire naturelle de la leucémie lymphoïde chronique est très variable. La survie varie de 2 à 20 ans, avec une médiane d'environ 10 ans. L'espérance de vie des patients au stade 0 à II de la classification de Rai au moment de la présentation est de 5 à 20 ans sans traitement.

D'autres caractéristiques pronostiques comprennent les suivants

  • Temps de doublement des lymphocytes

  • Anomalies génétiques spécifiques

Le temps de doublement des lymphocytes est le nombre de mois nécessaires pour doubler le nombre absolu de lymphocytes. Les patients non traités dont le temps de doublement des lymphocytes est < 12 mois ont une évolution clinique plus agressive.

Les anomalies cytogénétiques spécifiques à haut risque comprennent del(17p) et del(11q). Les autres caractéristiques pronostiques défavorables comprennent un gène de chaîne lourde d'immunoglobuline variable non muté, la présence de CD38 sur la cytométrie de flux et l'expression de ZAP-70.

Traitement

  • Chimiothérapie, thérapie ciblée et parfois radiothérapie

  • Soins de support

La leucémie lymphoïde chronique est considérée comme incurable par les traitements standards actuels; le traitement vise à améliorer les symptômes. Ainsi, le traitement est suspendu jusqu'à ce que les patients présentent l'un des symptômes suivants:

  • Symptômes attribués à la leucémie lymphoïde chronique

  • Lymphocytose évolutive avec une augmentation ≥ 50% sur une période de 2 mois

  • Temps de doublement des lymphocytes inférieur à 6 mois

Les symptômes qui nécessitent un traitement chez les patients qui ont une leucémie lymphoïde chronique comprennent les suivants

  • Symptômes généraux (fièvre, sueurs nocturnes, fatigue extrême, perte de poids)

  • Hépatomégalie, splénomégalie et/ou adénopathie significatives

  • Infections récidivantes

  • Anémie et/ou thrombopénie symptomatiques

Les options thérapeutiques définies par la maladie les comprennent les suivantes

  • Chimioimmunothérapie

  • Thérapie ciblée

  • Radiothérapie

Les soins de support comprennent

  • Transfusion de culots de globules rouges en cas d'anémie

  • Transfusions de plaquettes en cas de saignements associés à la thrombopénie

  • Antimicrobiens pour les infections bactériennes, fongiques ou virales

Parce que la neutropénie et l'hypogammaglobulinémie limitent les défenses antibactériennes, le traitement antibiotique doit être bactéricide. Les perfusions IV de gamma-globulines doivent être proposées en cas d'hypogammaglobulinémie et d'infections résistantes ou en prophylaxie si 2 infections sévères sont survenues au cours des 6 derniers mois.

Thérapie initiale

La chimio-immunothérapie vise à

  • Soulager les symptômes

  • Induire des rémissions durables

  • Prolonge la survie

Il n'existe pas de protocole chimio-immunothérapie standard. Le choix du traitement initial dépend des caractéristiques du patient, des caractéristiques propres à la maladie, telles que la présence de del(17p) et des objectifs généraux du traitement.

Les analogues de la purine (p. ex., la fludarabine) ainsi que des agents alkylants (bendamustine, chlorambucil, cyclophosphamide) ont été utilisés en association avec un anticorps monoclonal anti-CD20, le rituximab. Les patients non traités qui peuvent tolérer une chimiothérapie se voient souvent proposer l'association de fludarabine, de cyclophosphamide et du rituximab. La bendamustine et le rituximab sont souvent proposés aux patients âgés non traités, car ce protocole est mieux toléré (1).

La leucémie lymphoïde chronique à del(17p) est souvent réfractaire à la chimio-immunothérapie, mais il a été démontré que l'ibrutinib améliorait les résultats. L'ibrutinib est un nouvel inhibiteur oral de la tyrosine kinase de Bruton (Btk), une enzyme essentielle à l'activation de plusieurs voies qui aggrave la survie des cellules leucémiques de la leucémie lymphoïde chronique. Des études comparant la monothérapie à l'ibrutinib à l'ibrutinib et à la chimio-immunothérapie sont en cours.

Chez les patients âgés présentant des comorbidités, l’anticorps monoclonal anti-CD20, l’obinutuzumab, est ajouté au chlorambucil. L'obinutuzumab cible la même protéine de surface cellulaire de leucémie lymphoïde chronique que le rituximab. L'association de l'obinutuzumab et du chlorambucil a été récemment démontrée supérieure au rituximab plus chlorambucil en termes de prolongation de la survie sans progression et de réponse complète au traitement (2).

Leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire

La rechute de la leucémie lymphoïde chronique ou son caractère réfractaire doivent être confirmés histologiquement avant de reprendre le traitement. La transformation en lymphome à grandes cellules (transformation de Richter) doit être spécifiquement exclue. Les patients asymptomatiques atteints de leucémie lymphoïde chronique sont surveillés attentivement à la recherche de symptômes obligeant au traitement. Les facteurs qui influencent le choix du traitement lors de la rechute comprennent les suivants

  • Thérapie initiale utilisée

  • Durée initiale de la réponse

L'ibrutinib (un inhibiteur de la Btk) peut améliorer le taux de réponse et la survie sans progression dans les leucémies lymphoïdes chroniques en rechute ou réfractaires. L'ibrutinib est poursuivi jusqu'à ce qu'une toxicité se développe ou que la maladie progresse. D'autres traitements efficaces des leucémies lymphoïdes chroniques en rechute comprennent l'idélalisib (un inhibiteur oral de la phosphoinositide 3'-kinase [PI3K] delta) et le vénétoclax (un inhibiteur oral de Bcl-2). Le vénétoclax peut être utilisé chez les patients qui ont une del(17p) et qui ont déjà reçu au moins un traitement.

La monothérapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab, ofatumumab, obinutuzumab) peut transitoirement pallier les symptômes.

La greffe de cellules souches allogéniques doit être envisagée chez les patients symptomatiques.

Radiothérapie

Une irradiation palliative peut être administrée sur des adénopathies, la rate ou le foie qui ne répondent pas à la chimiothérapie. L'irradiation corporelle totale à petites doses permet parfois d'améliorer temporairement les symptômes.

Références pour le traitement

  • 1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942, 2016.

  • 2. Goede V, Fischer K, Busch R, et al: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. New Engl J Med 370:1101–1111, 2014.

Points clés

  • La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une maladie maligne lymphoproliférative indolente constituées de lymphocytes matures qui touche principalement les sujets âgés.

  • La leucémie lymphoïde chronique est le type de leucémie le plus fréquent dans le monde occidental.

  • L'histoire naturelle est très variable.

  • Le traitement est généralement non curatif et n'est pas commencé avant l'apparition des symptômes.

  • La chimioimmunothérapie diminue les symptômes et prolonge la survie.

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