La leucoencefalopatía multifocal progresiva es causada por la reactivación del virus JC. La enfermedad suele ocurrir en pacientes con deterioro de la inmunidad celular, particularmente en pacientes con infección por VIH. La leucoencefalopatía multifocal progresiva produce desmielinización progresiva y subaguda del sistema nervioso central, déficits neurológicos multifocales y la muerte, habitualmente dentro de los siguientes 9 meses. El diagnóstico se basa en la RM más el análisis del líquido cefalorraquídeo con pruebas de reacción en cadena de la polimerasa. En los pacientes con infección avanzada por el VIH, el tratamiento antirretroviral de gran actividad puede enlentecer la progresión, y los pacientes que toman inmunosupresores pueden mejorar cuando se suspenden estos medicamentos. Datos limitados sugieren que el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario, que activan la respuesta inmunitaria contra el virus JC, a veces es útil. Por otra parte, el tratamiento es sintomático.
Etiología de la leucoencefalopatía multifocal progresiva
La leucoencefalopatía multifocal progresiva es causada por la reactivación del virus JC, un papovavirus humano ubicuo que típicamente se adquiere durante la infancia y se mantiene latente en los riñones y posiblemente en otros sitios (p. ej., células mononucleares, sistema nervioso central). El virus reactivado tiene tropismo por los oligodendrocitos.
La mayoría de los pacientes que desarrollan leucoencefalopatía multifocal progresiva tienen una inmunidad celular deprimida debido a
Infección avanzada por el VIH (el factor de riesgo más frecuente)
Trastornos del sistema reticuloendotelial (p. ej., leucemia, linfoma)
Otras afecciones (p. ej., síndrome de Wiskott-Aldrich)
En la infección avanzada por el VIH, el riesgo aumenta con el incremento de la carga viral del VIH; la prevalencia de la leucoencefalopatía multifocal progresiva ha disminuido debido al uso generalizado de antirretrovirales más eficaces.
Cada vez ocurre con mayor frecuencia una leucoencefalopatía multifocal progresiva como complicación de la terapia inmunomoduladora. Los fármacos implicados con mayor frecuencia incluyen
El anticuerpo monoclonal palivizumab
El anticuerpo-fármaco conjuga brentuximab vedotin
Pero la leucoencefalopatía multifocal progresiva se ha producido en pacientes que toman otros fármacos (p. ej., rituximab, fingolimod, dimetilfumarato). La medición de los anticuerpos séricos contra el virus JC (índice del virus JC) puede ayudar a evaluar el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes que toman natalizumab; los niveles más altos indican mayor riesgo.
Signos y síntomas de la leucoencefalopatía multifocal progresiva
La torpeza puede ser el primer síntoma de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. La hemiparesia es el hallazgo más frecuente. También son usuales la afasia, la disartria y la hemianopsia. El daño cortical multifocal produce deterioro cognitivo en dos tercios de los pacientes. Pueden presentarse déficits sensitivos, cerebelosos y del tronco encefálico.
Las cefaleas y las crisis convulsivas son poco frecuentes y ocurren con mayor frecuencia en pacientes con infección avanzada por el VIH.
La progresión gradual e incesante culmina en la muerte, habitualmente 1 a 9 meses después del comienzo de los síntomas.
Diagnóstico de la leucoencefalopatía multifocal progresiva
RM
Las pruebas de líquido cefalorraquídeo para ADN del virus JC
Se sospecha leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con disfunción encefálica progresiva inexplicable, sobre todo en aquellos que tienen una inmunidad celular deprimida.
El diagnóstico provisorio de la leucoencefalopatía multifocal progresiva es realizado por la RM reforzada con contraste que muestra lesiones únicas o múltiples de la sustancia blanca en las imágenes de T2. Un agente de contraste refuerza el 5 a 15% de las lesiones, habitualmente en forma débil y periférica. La TC puede mostrar lesiones hipodensas sin refuerzo, pero es significativamente menos sensible que la RM.
Esta imagen de RM ponderada en T2 muestra múltiples cambios en la sustancia blanca.
Imagen proporcionada por John E. Greenlee, MD.
El líquido cefalorraquídeo es analizado para ADN del virus JC utilizando PCR. Un resultado positivo con hallazgos compatibles en las neuroimágenes es casi patognomónico. El análisis de rutina del líquido cefalorraquídeo suele ser normal.
Las pruebas serológicas no son útiles. La biopsia estereotáctica puede aportar un diagnóstico definitivo, pero pocas veces se justifica.
Tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva
Tratamiento de sostén
El tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva es principalmente sintomático.
El uso experimental de fármacos como cidofovir y otros antivirales no ha podido brindar beneficio. La terapia antirretroviral en pacientes con infección avanzada por el VIH ha mejorado el pronóstico de la leucoencefalopatía multifocal progresiva y ha aumentado la tasa de supervivencia al año del 10 al 50%. Sin embargo, los pacientes tratados con terapia antirretroviral agresiva pueden desarrollar el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI). En el SIRI, el sistema inmunitario en recuperación produce una respuesta inflamatoria intensa contra el virus JC, lo que empeora los síntomas. Las imágenes realizadas después de que se desarrolla el SIRI, muestran mayor refuerzo con contraste de las lesiones y pueden mostrar edema cerebral importante. Los glucocorticoides pueden ser útiles.
Según la gravedad del síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria y de la infección avanzada por el VIH, los médicos pueden decidir suspender la terapia antirretroviral.
La suspensión de los inmunosupresores puede conducir a la mejoría clínica. Sin embargo, los pacientes que dejan de tomar estos medicamentos también están en riesgo de desarrollar SIRI.
Si se desarrolla leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes que toman natalizumab, otro fármaco inmunomodulador o un inmunosupresor, el medicamento debe ser interrumpido, y se debe realizar plasmaféresis para eliminar el fármaco circulante residual.
Datos limitados sugieren que el tratamiento con los inhibidores de la muerte celular programada 1 (PD-1) pembrolizumab o nivolumab (inhibidores del punto de control inmunitario) puede disminuir la carga viral en el líquido cefalorraquídeo (LCR), aumentar la actividad inmunitaria celular antiviral y conducir a una mejoría clínica (1, 2).
Referencias del tratamiento
1. Cortese I, Muranski P, Enose-Akahata Y, et al. Pembrolizumab Treatment for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2019;380(17):1597-1605. doi:10.1056/NEJMoa1815039
2. Lambert N, El Moussaoui M, Maquet P. Immune checkpoint inhibitors for progressive multifocal leukoencephalopathy: Identifying relevant outcome factors. Eur J Neurol. 2021;28(11):3814-3819. doi:10.1111/ene.15021
Conceptos clave
La reactivación del virus JC ubicuo, por lo general debido a la alteración de la inmunidad mediada por células, conduce a la leucoencefalopatía multifocal progresiva.
La leucoencefalopatía multifocal progresiva comúnmente causa torpeza, hemiparesia, afasia, disartria, hemianopsia y deterioro cognitivo.
Hacer RM y análisis de líquido cefalorraquídeo para ADN del virus JC en los pacientes que tienen deterioro de la inmunidad mediada por células y disfunción cerebral progresiva inexplicable.
Trate a los pacientes con medidas de sostén y controle los trastornos subyacentes según corresponda (p. ej., mediante la interrupción de natalizumab, otro fármaco inmunomodulador o un inmunosupresor, o, en pacientes con infección avanzada por el VIH, mediante el inicio de la terapia antirretroviral y la estrecha vigilancia del desarrollo del síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria).
Datos limitados sugieren que el tratamiento con pembrolizumab o nivolumab puede disminuir la carga viral en el líquido cefalorraquídeo (LCR), aumentar la actividad inmunitaria celular antiviral y conducir a una mejoría clínica.
