Hay muchos tipos de ciclos de la urea y trastornos relacionados (véase tabla), así como muchos otros trastornos del metabolismo de los aminoácidos y los ácidos orgánicos. Véase también Abordaje del paciente con un presunto trastorno hereditario del metabolismo.
Los trastornos del ciclo de la urea primarios son la deficiencia de la carbamoil fosfato sintasa, la deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, la deficiencia de argininosuccinato sintasa (citrulinemia), la deficiencia de argininosuccinato liasa (aciduria argininosuccínica) y la deficiencia de arginasa (argininemia). Además, se ha informado la existencia de una deficiencia de N-acetilglutamato sintasa. Cuanto más “proximal” es la deficiencia enzimática, más grave es la hiperamoniemia; por consiguiente, la gravedad de la enfermedad, en orden descendente, es deficiencia de N-acetilglutamato sintasa, deficiencia de la carbamoil fosfato sintasa, deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, citrulinemia, aciduria argininosuccínica y argininemia.
La herencia de todos los trastornos del ciclo de la urea es autosómica recesiva excepto la deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, que está ligada al cromosoma X.
Trastornos del ciclo de la urea y trastornos relacionados
Enfermedad (número OMIM) |
Proteínas o enzimas defectuosas |
Gen o genes defectuosos (localización cromosómica) |
Comentarios |
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Deficiencia de ornitina-transcarbamoilasa (OTC) (311250) |
OTC |
OTC (Xp21.1)* |
Perfil bioquímico: aumento de orinitina y glutamina, disminución de citrulina y arginina, marcado aumento de ácido orótico en orina Manifestaciones clínicas: en los varones, vómitos recurrentes, irritabilidad, letargo, coma hiperamoniémico, edema cerebral, espasticidad, discapacidad intelectual, convulsiones, muerte En mujeres portadoras, manifestaciones variables, que varían de retraso del crecimiento, talla baja, aversión por las proteínas e hiperamoniemia posparto a síntomas graves como los observados en los varones con la deficiencia Tratamiento: hemodiálisis de urgencia en crisis hiperamoniémicas, benzoato de Na, fenilacetato de Na, fenilbutirato de Na, dieta hipoproteica suplementada con mezclas de aminoácidos esenciales y arginina, citrulina, intentos experimentales de terapia génica, trasplante hepático (que es curativo) |
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Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (237310) |
N-ncetilglutamato sintetasa |
NAGS (17q21.31) |
Perfil bioquímico: similar a la deficiencia de OTC, excepto por el ácido orótico urinario normal a bajo Manifestaciones clínicas: similares a las de la deficiencia de OTC, excepto en los portadores que son asintomáticos Tratamiento: similar al de la deficiencia de OTC, pero también suplementación de N-carbamilglutamato |
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Deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa (CPS) (237300) |
Carbamoil fosfato sintetasa |
CPS1 (2q35)* |
Perfil bioquímico: similar a la deficiencia de OTC, excepto por el ácido orótico urinario normal a bajo Manifestaciones clínicas: similares a las de la deficiencia de OTC, excepto en los portadores que son asintomáticos Tratamiento: benzoato de Na y arginina |
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Citrulinemia tipo I (215700) |
Ácido argininosuccínico sintetasa |
ASS (9q34)* |
Perfil bioquímico: citrulina y glutamina plasmáticas elevadas, citrulinuria, aciduria orótica Manifestaciones clínicas: hiperamoniemia episódica, retraso del crecimiento, aversión a las proteínas, letargo, vómicos, coma, convulsiones, edema cerebral, retraso del desarrollo Tratamiento: similar al de la deficiencia de OTC, excepto que no se recomienda la suplementación de citrulina Trasplante de hígado |
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Citrulinemia tipo II (603814, 603471) |
Citrina |
SCL25A13 (7q21.3)* |
Perfil bioquímico: aumento de citrulina, metionina, galactona y bilirrubina plasmáticas Manifestaciones clínicas: en los casos de comienzo neonatal, la colestasis se resuelve a los 3 meses En los casos de comienzo adulto, enuresis, retraso de la menarca, inversión del sueño, vómitos, delusiones, alucinaciones, psicosis, coma Tratamiento: Trasplante de hígado; de lo contrario, no hay un tratamiento claro |
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Aciduria argininosuccínica (207900) |
Argininosuccinato liasa |
ASL (7cen-q11.2)* |
Perfil bioquímico: aumento de citrulina y glutamina plasmáticas, aumento de ácido argininosuccínico urinario Manifestaciones clínicas: hiperamoniemia episódica, fibrosis hepática, aumento de enzimas hepáticas, hepatomegalia, aversión a las proteínas, vómitos, convulsiones, discapacidad intelectual, ataxia, letargo, coma, tricorrexis nudosa Tratamiento: suplementación de arginina |
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Argininemia (107830) |
Arginasa I |
ARG1 (6q23)* |
Perfil bioquímico: aumento de arginina plasmática, diaminoaciduria (argininuria, lisinuria, cistinuria, ornitinuria), aciduria orótica, pirimidinuria Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento y el desarrollo, anorexia, vómitos, convulsiones, espasticidad, irritabilidad, hiperactividad, intolerancia a las proteínas, hiperamoniemia Tratamiento: dieta hipoproteica, benzoato, fenilacetato |
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Intolerancia a proteína lisinúrica (aminoaciduria dibásica II; 222700) |
Transportador de aminoácidos dibásticos |
SLC7A7 (14q11.2)* |
Perfil bioquímico: aumento de lisina, orinitina y arginina en orina Manifestaciones clínicas: intolerancia a proteínas, hiperamoniemia episódica, retraso del crecimiento y el desarrollo, diarrea, vómitos, hepatomegalia, cirrosis, leucopenia, osteopenia, fragilidad esquelética, coma Tratamiento: dieta hipoproteica, citrulina |
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Hiperornitinemia, hiperamoniemia y homocitrulinemia (238970) |
Ornitina translocasa mitocondrial |
SLC25A15 (13q14)* |
Perfil bioquímico: aumento de ornitina plasmática, homocitrulinemia Manifestaciones clínicas: discapacidad intelectual, paraparesia espástica progresiva, confusión episódica, hiperamoniemia, dispraxia, convulsiones, vómitos, retinopatía, conducción nerviosa y potenciales evocados anormales, leucodistrofia Tratamiento: suplementos de lisina, ornitina o citrulina |
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Ornitinemia (258870) |
Ornitina aminotransferasa |
OAT (10q26)* |
Perfil bioquímico: aumento de orinitina plasmática, y ornitina, lisina y arginina urinarias; lisina, ácido glutámico y glutamina plasmáticos bajos Manifestaciones clínicas: miopía, ceguera nocturna, ceguera, pérdida progresiva de la visión periférica, atrofia girata progresiva de la coroides y la retina, hipotonía proximal leve, miopatía Tratamiento: piridoxina, dieta pobre en arginina, lisina y ácido α-aminoisobutírico para aumentar la pérdida renal de ornitina; suplementación de prolina o creatina |
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Síndrome de hiperinsulinismo-hiperamoniemia (606762) |
Hiperactividad de glutamato deshidrogenasa |
GLUD1 (10q23.3)* |
Perfil bioquímico: aumento de ácido α-cetoglutárico urinario Manifestaciones clínicas: convulsiones, hipoglucemia recurrente, hiperinsulinismo, hiperamoniemia asintomática Tratamiento: prevención de la hipoglucemia |
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*Se ha identificado el gen y se ha dilucidado la base molecular. OMIM = online mendelian inheritance in man (herencia mendeliana en línea en el hombre) (véase la OMIM database). |
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Signos y síntomas
Las manifestaciones clínicas varían de leves (p. ej., retraso del crecimiento, discapacidad intelectual, hiperamoniemia transitoria) a graves (p. ej., alteración del estado mental, coma, muerte). Las manifestaciones en las mujeres con deficiencia de ornitina transcarbamilasa abarcan desde retraso del crecimiento y el desarrollo, alteraciones psiquiátricas e hiperamoniemia episódica (en especial, posparto) hasta un fenotipo similar al de los varones afectados (vómitos recurrentes, irritabilidad, letargo, hcoma hiperamoniémico, edema cerebral, espasticidad, discapacidad intelectual, convulsiones, muerte).
Diagnóstico
El diagnóstico de los trastornos del ciclo de la urea se basa en los perfiles de aminoácidos. Por ejemplo, el aumento de ornitina indica deficiencia de la carbamoil fosfato sintasa o de deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, mientras que el aumento de citrulina indica citrulinemia. Para distinguir entre deficiencia de la carbamoil fosfato sintasa y deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, la determinación de ácido orótico es útil, porque la acumulación de carbamoil fosfato en la deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa determina su metabolismo alternativo a ácido orótico. Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico.
Tratamiento
El tratamiento de los trastornos del ciclo de la urea consiste en la restricción dietética de proteínas que aporte, aun así, aminoácidos para el crecimiento, el desarrollo y el recambio normal de proteínas.
La arginina se ha convertido en el principal componente del tratamiento. Aporta intermediarios adecuados del ciclo de la urea para estimular la incorporación de más mitades nitrógeno a los intermediarios del ciclo de la urea, cada uno de los cuales se excreta fácilmente. Asimismo, es un regulador positivo de la síntesis de ácido acetilglutámico. Estudios recientes sugieren que la citrulina oral es más eficaz que la arginina en pacientes con deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa.
El tratamiento adicional consiste en benzoato de sodio, ácido fenilbutírico o fenilacético, que por conjugación con glicina (benzoato de sodio) y glutamina (ácido fenilbutírico y feniacético) proporcionan un "sumidero de nitrógeno".
Pese a estos avances terapéuticos, muchos trastornos del ciclo de la urea siguen siendo difíciles de tratar, y con el tiempo, muchos pacientes requieren trasplante hepático. La oportunidad de este trasplante es crucial. Lo óptimo es que el lactante crezca hasta una edad en la que el trasplante sea menos riesgoso (> 1 año), pero es importante no aguardar tanto que un episodio intercurrente de hiperamoniemia (a menudo asociado con enfermedad) cause daño irreparable del sistema nervioso central.
