La deficiencia de 11beta-hidroxilasa (CYP11B1) implica la producción defectuosa de cortisol, con la acumulación de los precursores de mineralocorticoides, lo que da lugar a hipernatremia, hipopotasemia e hipertensión y el aumento de la producción de andrógenos suprarrenales, que provoca la virilización. El diagnóstico se realiza por determinación de cortisol, sus precursores y andrógenos suprarrenales, y a veces, por determinación de 11-desoxicortisol después de la administración de ACTH (corticotropina o adrenocorticotropic hormone). El tratamiento consiste en la administración de un glucocorticoide.
La deficiencia de 11beta-hidroxilasa, la segunda causa más frecuente de hiperplasia suprarrenal congénita, es responsable de hasta el 8% de todos los casos de hiperplasia suprarrenal congénita (1, 2, 3, 4). Está causada por mutaciones en el gen CYP11B1 (5). La conversión de 11-desoxicortisol a cortisol y de desoxicorticosterona a corticosterona está parcialmente bloqueada, lo que lleva a:
Aumento de los niveles de hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
La acumulación de 11-desoxicortisol (que ha limitado la actividad biológica) y deoxicorticosterona (que tiene actividad mineralocorticoide)
La sobreproducción de andrógenos suprarrenales (dehidroepiandrosterona [DHEA], androstenediona y testosterona)
Síntesis de las hormonas suprarrenales
*Enzimas estimuladas por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). |
11β = 11β-hidroxilasa (P-450c11); 17alfa = 17alfa-hidroxilasa (P-450c17); 17,20 = 17,20 liasa (P-450c17); 18 = aldosterona sintetasa (P-450aldo); 21 = 21-hidroxilasa (P-450c21); DHEA = dehidroepiandrosterona; DHEAS = sulfato de DHEA; 3β-HSD = 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β2-HSD); 17β-HSD = 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD); SCC = escisión de la cadena lateral (P-450scc); SL = sulfotransferasa (SULT1A1, SULT1E1). |
Referencias generales
1. Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
2. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
3. Breil T, Yakovenko V, Inta I, et al. Typical characteristics of children with congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency: a single-centre experience and review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab. 2019;32(3):259-267. doi:10.1515/jpem-2018-0298
4. Bulsari K, Falhammar H. Clinical perspectives in congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency. Endocrine. 2017;55(1):19-36. doi:10.1007/s12020-016-1189-x
5. Auer MK, Nordenström A, Lajic S, Reisch N. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 2023;401(10372):227-244. doi:10.1016/S0140-6736(22)01330-7
Síntomas y signos de deficiencia de 11beta-hidroxilasa
Las recién nacidas pueden presentar genitales ambiguos, con hipertrofia de clítoris, fusión de los labios y seno urogenital. Por lo general, los recién nacidos de sexo masculino parecen normales, pero en algunos se observa crecimiento del pene (véase también Virilización suprarrenal).
En los varones y las mujeres, la pubertad precoz puede presentarse más tarde. Las mujeres con una enfermedad más leve (con mayor actividad enzimática residual) pueden tener genitales normales y presentar más adelante irregularidades menstruales, acné e hirsutismo.
La mayor actividad mineralocorticoidea puede causar retención de sal con hipernatremia, hipertensión y alcalosis hipopotasémica debido al aumento de las concentraciones de deoxicorticosterona.
Diagnóstico de deficiencia de 11beta-hidroxilasa
Los niveles plasmáticos de 11-desoxicortisol y los andrógenos suprarrenales
El diagnóstico prenatal está disponible aunque rara vez se realiza (1). El diagnóstico de la deficiencia de 11-beta-hidroxilasa en los recién nacidos se establece por el aumento de los niveles plasmáticos de 11-desoxicortisol y andrógenos suprarrenales (DHEA, androstenediona y testosterona). La actividad de la renina plasmática suele estar suprimida debido al aumento de la actividad mineralocorticoide; su medición puede ser útil en niños mayores, pero es menos fiable en los recién nacidos. Si el diagnóstico es incierto, se miden las concentraciones de 11-desoxicortisol y los andrógenos suprarrenales antes y 60 min después de la estimulación con ACTH (2). En los adolescentes afectados, las concentraciones plasmáticas basales de 11-desoxicortisol y andrógenos suprarrenales pueden ser normales, por lo que debe utilizarse la estimulación con ACTH.
La hipertensión se presenta en aproximadamente dos tercios de los pacientes con deficiencia de 11beta-hidroxilasa (causada por una mutación en CYP11B1) y permite distinguirla de la deficiencia de 21-hidroxilasa (generalmente causada por una mutación en CYP21A2), que a menudo provoca hipotensión. Debido a que tanto la deficiencia de 11beta-hidroxilasa como la deficiencia de 21-hidroxilasa pueden provocar un aumento en los niveles de 17-hidroxiprogesterona, que se miden durante el cribado neonatal de rutina, en los pacientes con niveles leve o moderadamente aumentados de 17-hidroxiprogesterona deberían medirse los niveles de 11-desoxicortisol. La hipopotasemia puede ocurrir, pero no en todos los pacientes.
Perlas y errores
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Referencias del diagnóstico
1. Motaghedi R, Betensky BP, Slowinska B, et al. Update on the prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 11beta-hydroxylase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18(2):133-142. doi:10.1515/jpem.2005.18.2.133
2. Bulsari K, Falhammar H. Clinical perspectives in congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency. Endocrine. 2017;55(1):19-36. doi:10.1007/s12020-016-1189-x
Tratamiento de la deficiencia de 11beta-hidroxilasa
Tratamiento sustitutivo con glucocorticoides
A veces, tratamiento antihipertenivo
El tratamiento de la deficiencia de 11beta-hidroxilasa consiste en el reemplazo de cortisol, en general con hidrocortisona por vía oral 2 a 3 veces al día que impide una mayor virilización y mejora la hipertensión al reducir las concentraciones de 11-desoxicortisol, desoxicorticosterona y andrógenos suprarrenales que son estimulados por la ACTH. A diferencia de la forma con pérdida de sal de la deficiencia de 21-hidroxilasa, no se requiere el reemplazo de mineralocorticoides, porque la homeostasis del sodio y el potasio se mantiene como resultado de los efectos mineralocorticoides de la desoxicorticosterona.
Debe controlarse la respuesta al tratamiento, en general por medición de las concentraciones séricas de 11-desoxicortisol y andrógenos suprarrenales y mediante la evaluación de la velocidad de crecimiento y la maduración esquelética. Debe controlarse estrechamente la tensión arterial en los pacientes que presentaron hipertensión. Pueden ser necesarios antihipertensivos, tales como diuréticos ahorradores de potasio o bloqueantes de los canales de calcio (1).
Referencia del tratamiento
1. Bulsari K, Falhammar H. Clinical perspectives in congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency. Endocrine. 2017;55(1):19-36. doi:10.1007/s12020-016-1189-x
Conceptos clave
Los niños con deficiencia de 11beta-hidroxilasa tienen exceso de actividad mineralocorticoide y aumento de los andrógenos suprarrenales, que causan hipertensión, hipocalemia y virilización.
En las mujeres, el exceso de andrógenos generalmente se manifiesta en el nacimiento con genitales externos ambiguos (p. ej., hipertrofia de clítoris, fusión de los labios mayores y seno urogenital en lugar de aberturas uretral y vaginal separadas); más tarde en la vida pueden tener pubertad precoz o hirsutismo, oligomenorrea y acné.
Los lactantes de sexo masculino generalmente parecen normales, pero más tarde pueden tener pubertad precoz.
Diagnosticar mediante las concentraciones de hormonas esteroideas, a menudo tras la estimulación con hormona adrenocorticotropa.
Tratar con reemplazo de glucocorticoides y, a veces, antihipertensivos.
