La púrpura trombocitopénica trombótica es un trastornos agudo fulminante caracterizado por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y, a veces, daño orgánico. Las manifestaciones clinicas pueden incluir alteraciones del nivel de consciencia y insuficiencia renal. El diagnóstico exige confirmar las alteraciones características en las pruebas de laboratorio, como la anemia hemolítica negativa en la prueba de antiglobulina directa y niveles bajos de ADAMTS13. El tratamiento consiste en plasmaféresis, glucocorticoides, rituximab y, rara vez, caplacizumab.
La PTT es una forma de microangiopatía trombótica primaria causada por una deficiencia grave de ADAMTS13, que puede ser inmunomediada o hereditaria.
Fisiopatología de la púrpura trombocitopénica trombótica
La PTT (similar al síndrome urémico hemolítico [SUH]) implica una destrucción plaquetaria no inmunitaria. El daño endotelial es común. Filamentos sueltos de plaquetas y fibrina se depositan en múltiples vasos pequeños, los cuales dañan las plaquetas y los eritrocitos que los atraviesan, lo que causa trombocitopenia y anemia significativas (anemia hemolítica microangiopática). También se consumen plaquetas dentro de múltiples trombos pequeños, lo que contribuye al desarrollo de trombocitopenia. (Véase también Generalidades sobre los trastornos plaquetarios).
Varios órganos presentan trombos de plaquetas-factor de Von Willebrand (VWF) localizados, fundamentalmente, en las uniones arteriocapilares, descritos como microangiopatía trombótica. El encéfalo, el tubo digestivo y los riñones tienen mayor probabilidad de verse afectados. Aunque la afectación renal a menudo está presente en la biopsia (si se realiza), la lesión renal aguda grave es inusual, a diferencia de lo que ocurre en el síndrome urémico hemolítico. Los microtrombos no incluyen eritrocitos (glóbulos rojos) ni fibrina (a diferencia de los trombos en la coagulación intravascular diseminada) y no muestran manifestaciones del infiltrado granulocítico de la pared del vaso característico de la vasculitis. Los trombos de los grandes vasos son infrecuentes.
Etiología de la púrpura trombocitopénica trombótica
La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es causada por
Actividad deficiente de la enzima plasmática ADAMTS13 congénita o adquirida
La enzima ADAMTS13 es una proteasa plasmática que divide el factor de von Willebrand en fragmentos más pequeños y, por lo tanto, elimina los multímeros de VWF inusualmente grandes que, de otro modo, se acumularían en las células endoteliales, donde pueden causar trombos plaquetarios. La actividad del gen ADAMTS13 generalmente tiene que ser < 10% de lo normal para que se manifieste la púrpura trombocitopénica trombótica. También pueden ser necesarios otros factores protrombóticos.
La mayoría de los casos son adquiridos e implican el desarrollo de un autoanticuerpo contra ADAMTS13. Los casos raros son hereditarios (síndrome de Upshaw-Schulman) e implican una mutación autosómica recesiva del gen ADAMTS13.
Los factores de riesgo conocidos son (1):
Sexo femenino
Embarazo (la púrpura trombocitopénica trombótica es a menudo indistinguible de la preeclampsia o la eclampsia graves)
Las personas de etnia negra también pueden tener un mayor riesgo de PTT según los datos de cohortes de los Estados Unidos, que informaron un riesgo 7 veces mayor (1).
Referencia de la etiología
1. Reese JA, Muthurajah DS, Kremer Hovinga JA, Vesely SK, Terrell DR, George JN. Children and adults with thrombotic thrombocytopenic purpura associated with severe, acquired Adamts13 deficiency: comparison of incidence, demographic and clinical features. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(10):1676-1682. doi:10.1002/pbc.24612
Signos y síntomas de la púrpura trombocitopénica trombótica
Los casos hereditarios a menudo se manifiestan en la lactancia o la primera infancia, muchos con importantes antecedentes familiares de la enfermedad. Los casos adquiridos generalmente ocurren entre adultos.
Los síntomas iniciales pueden ser leves y desarrollarse gradualmente o pueden ser agudos y graves. Sin tratamiento, la enfermedad progresa y con frecuencia es letal.
La anemia generalmente causa debilidad y fatiga.
La trombocitopenia con frecuencia no provoca hemorragias, sino que, paradójicamente, ocasiona la formación de trombos.
Aparecen manifestaciones de isquemia en múltiples órganos con gravedad variable. Las manifestaciones consisten en debilidad, confusión, convulsiones y/o coma, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y arritmias causadas por daño miocárdico. La fiebre generalmente no se presenta.
Los síntomas y los signos de la PTT y el síndrome urémico hemolítico (SUH) son indistinguibles, excepto que los síntomas neurológicos son menos frecuentes y la insuficiencia renal es más frecuente en el SUH.
Diagnóstico de la púrpura trombocitopénica trombótica
Hemograma completo con plaquetas, examen del frotis de sangre periférica, recuento de reticulocitos, prueba de antiglobulina (Coombs) directa, lactato deshidrogenasa (LDH), tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial (TTP), fibrinógeno, haptoglobina, bilirrubina sérica (directa e indirecta), actividad de ADAMTS13 y ensayos de autoanticuerpos (inhibidores)
Análisis de orina y pruebas de la función renal
Exclusión de otros trastornos trombocitopénicos
El reconocimiento temprano es importante para iniciar el tratamiento lo más rápido posible. Es posible que deba iniciarse la terapia en casos sospechosos antes de que se complete la prueba de confirmación de ADAMTS13 si otras manifestaciones de púrpura trombocitopénica trombótica (síntomas clínicos, trombocitopenia, LDH elevada, examen de frotis de sangre periférica) son conmpatibles con este diagnóstico.
Los esquistocitos (véase flechas) son eritrocitos dañados que pueden aparecer en la anemia hemolítica microangiopática (incluidas la coagulación intravascular diseminada, el grupo púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome urémico hemolítico y en la hemólisis intravascular).
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
El diagnóstico de la púrpura trombocitopénica trombótica se sugiere por los siguientes elementos:
Trombocitopenia y anemia
Eritrocitos fragmentados en el frotis sanguíneo que indican hemólisis microangiopática (esquistocitos: células en yelmo, eritrocitos triangulares, eritrocitos de aspecto distorsionado)
Evidencia de hemólisis (niveles decrecientes de hemoglobina, policromasia, recuento de reticulocitos elevado, lactato deshidrogenasa (LDH) y bilirrubina elevadas en suero, haptoglobina reducida)
Prueba de antiglobulina directa negativa
Perfil de coagulación normal
La escala de puntuación PLASMIC ayuda a proporcionar una probabilidad preprueba de PTT y ayuda a guiar las decisiones terapéuticas (1).
La evaluación de la actividad de ADAMTS13 y de autoanticuerpos es apropiada en todos los pacientes con sospecha de púrpura trombocitopénica trombótica. Aunque el tratamiento inicial no debe retrasarse en espera de la prueba de ADAMTS13, los resultados son importantes para guiar el tratamiento subsiguiente. Los niveles de ADAMTS13< 10% con anticuerpos contra ADAMTS13 son característicos de la mayoría de los adultos con púrpura trombocitopénica trombótica, y estos pacientes responden a la plasmaféresis y a la inmunosupresión (glucocorticoides y rituximab).
Es poco probable que los pacientes con niveles de ADAMTS13≥ 10% y sin anticuerpos contra ADAMTS13 respondan a plasmaféresis e inmunosupresión, y deben evaluarse otras causas de anemia y trombocitopenia, como coagulación intravascular diseminada, sepsis, cáncer oculto con hipercoagulabilidad y tromboflebitis migratoria (síndrome de Trousseau), preeclampsia, esclerosis sistémica, lupus eritematoso sistémico, hipertensión acelerada y rechazo agudo de aloinjerto renal. Otra posibilidad es la microangiopatía trombótica inducida por fármacos (desencadenada por medicamentos como la quinina, la ciclosporina, el tacrolimús y los quimioterápicos [p. ej., mitomicina, gemcitabina]). (Estos pacientes tienen concentraciones normales de ADAMTS 13 y no responden a la plasmaféresis, los glucocorticoides, el rituximab ni a la inhibición del complemento).
Unos pocos pacientes pueden tener niveles bajos de ADAMTS13 pero no presentan autoanticuerpos; dichos pacientes deben someterse a pruebas genéticas para detectar ADAMTS13 y confirmar el síndrome de Upshaw-Schulman congénito ya que solo requerirán una infusión de plasma sin necesidad de inmunosupresión. Los estudios genéticos también están indicadas en pacientes con inicio durante la infancia o el embarazo, episodios recurrentes, antecedentes familiares positivos u otras sospechas clínicas.
La trombocitopenia y la anemia hemolítica microangiopática sin otra causa reconocida son evidencia suficiente para un diagnóstico presuntivo.
Referencia del diagnóstico
1. Bendapudi PK, Hurwitz S, Fry A, et al. Derivation and external validation of the PLASMIC score for rapid assessment of adults with thrombotic microangiopathies: a cohort study. Lancet Haematol. 2017;4(4):e157-e164. doi:10.1016/S2352-3026(17)30026-1
Tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica
Plasmaféresis
Glucocorticoides y rituximab
Caplacizumab
ADAMTS13 recombinante
La PTT no tratada tiene una mortalidad > 90%. En cambio, con el tratamiento actual (recambio de plasma, glucocorticoides, rituximab), > 95% de los pacientes se recupera completamente (1). La plasmaféresis se inicia con urgencia y se continúa todos los días durante varios días o semanas hasta hallar evidencias de que la actividad de la enfermedad ha disminuido, mediante un recuento de plaquetas y un nivel de LDH normales (2). Los adultos con PTT también suelen recibir glucocorticoides y rituximab.
Perlas y errores
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El caplacizumab, una inmunoglobulina humanizada de dominio variable único (nanocuerpo) anti-factor de von Willebrand, inhibe la interacción entre multímeros y plaquetas inusualmente grandes del factor de von Willebrand. El caplacizumab parece acelerar la resolución de la trombocitopenia, pero puede aumentar la tendencia al sangrado. Si bien puede reducir la necesidad de plasmaféresis, como monoterapia rara vez induce una remisión duradera. Su papel preciso en el manejo de la PTT sigue siendo objeto de debate y no está completamente definido. Las pautas de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) respaldan el uso de caplacizumab como parte de la estrategia de tratamiento (3). Sin embargo, algunos análisis han planteado dudas sobre el uso rutinario del caplacizumab, aludiendo a su elevado coste y al posible aumento del riesgo hemorrágico (4).
La mayoría de los pacientes presentan solo un episodio de púrpura trombocitopénica trombótica. Sin embargo, se observan recaídas en alrededor del 40% de los que tienen una deficiencia importante de actividad de ADAMTS13 causada por un autoanticuerpo inhibidor de ADAMTS13. En pacientes con recidivas cuando se suspende el intercambio de plasma o en aquellos con recaídas, la inmunosupresión más intensiva con rituximab puede ser eficaz. Debe evaluarse rápidamente a los pacientes si aparecen síntomas sugestivos de recidiva.
Los pacientes con deficiencia hereditaria de ADAMTS13 (síndrome de Upshaw-Schulman) no se tratan con plasmaféresis, glucocorticoides ni rituximab. En su lugar, se pueden utilizar infusiones de plasma fresco congelado (PFC) si no se dispone de ADAMTS13 recombinante. El ADAMTS13 recombinante se está estudiando actualmente en el tratamiento agudo de la PTT adquirida y muestra resultados iniciales prometedores (5).
Referencias del tratamiento
1. Selvakumar S, Liu A, Chaturvedi S. Immune thrombotic thrombocytopenic purpura: Spotlight on long-term outcomes and survivorship. Front Med (Lausanne). 2023;10:1137019. doi:10.3389/fmed.2023.1137019
2. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. Good practice statements (GPS) for the clinical care of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2020;18(10):2503-2512. doi:10.1111/jth.15009
3. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. ISTH guidelines for treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2020;18(10):2496-2502. doi:10.1111/jth.15010
4. Goshua G, Sinha P, Hendrickson JE, Tormey C, Bendapudi PK, Lee AI. Cost effectiveness of caplacizumab in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2021;137(7):969-976. doi:10.1182/blood.2020006052
5. Bendapudi PK, Foy BH, Mueller SB, et al. Recombinant ADAMTS13 for Immune Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med. 2024;390(18):1690-1698. doi:10.1056/NEJMoa2402567
Conceptos clave
Las plaquetas y los glóbulos rojos se destruyen no inmunológicamente por la acción de trombos microvasculares, dando lugar a trombocitopenia, anemia e isquemia orgánica.
La causa es una actividad deficiente de la proteasa ADAMTS13, que generalmente se debe a un autoanticuerpo adquirido pero rara vez a una mutación genética hereditaria.
La púrpura trombocitopénica trombótica no tratada suele ser letal.
El tratamiento oportuno con plasmaféresis junto con glucocorticoides y rituximab logra tasas de supervivencia > 95%.
El caplacizumab puede producir un aumento más rápido del recuento plaquetario que la plasmaféresis sola.
