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Púrpura trombocitopénica trombótica

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La púrpura trombocitopénica trombótica es un trastornos agudo fulminante caracterizado por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática. Otras manifestaciones pueden incluir alteraciones del nivel de conciencia y a veces insuficiencia renal. El diagnóstico exige confirmar las alteraciones características en las pruebas de laboratorio, como la anemia hemolítica negativa en la prueba de antiglobulina directa y niveles bajos de ADAMTS13. El tratamiento consiste en plasmaféresis, corticosteroides, rituximab y rara vez caplacizumab.

Fisiopatología

La púrpura trombocitopénica trombótica (similar al síndrome urémico hemolítico Síndrome urémico hemolítico El síndrome urémico-hemolítico es un trastorno agudo fulminante caracterizado por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y lesión renal aguda. El SUH generalmente ocurre en niños... obtenga más información Síndrome urémico hemolítico ) produce destrucción plaquetaria inmunológica. El daño endotelial es común. Filamentos sueltos de plaquetas y fibrina se depositan en múltiples vasos pequeños, los cuales dañan las plaquetas y los eritrocitos que los atraviesan, lo que causa trombocitopenia y anemia significativas (anemia hemolítica microangiopática). También se consumen plaquetas dentro de múltiples trombos pequeños, lo que contribuye al desarrollo de trombocitopenia.

Varios órganos presentan trombos lisos de plaquetas-factor de Von Willebrand (VWF) localizados, fundamentalmente, en las uniones arteriocapilares, descritos como microangiopatía trombótica. El encéfalo, el tubo digestivo y los riñones tienen mayor probabilidad de verse afectados. Aunque la afectación renal a menudo está presente en la biopsia (si se realiza), la lesión renal aguda Lesión renal aguda (LRA) La lesión renal aguda es la disminución rápida de la función renal en días o semanas que causa la acumulación de productos nitrogenados en la sangre (azoemia) con o sin reducción de la diuresis... obtenga más información grave es inusual, a diferencia de lo que ocurre en el síndrome urémico hemolítico. Los microtrombos no incluyen eritrocitos (glóbulos rojos) ni fibrina (a diferencia de los trombos en la coagulación intravascular diseminada) y no muestran manifestaciones del infiltrado granulocítico de la pared del vaso característico de la vasculitis Generalidades sobre la vasculitis La vasculitis es la inflamación de los vasos sanguíneos, a menudo acompañada de isquemia, necrosis, e inflamación de órganos. La vasculitis puede afectar a todos los vasos sanguíneos—arterias... obtenga más información Generalidades sobre la vasculitis . Los trombos de los grandes vasos son infrecuentes.

Etiología

La púrpura trombocitopénica trombótica es causada por

  • Actividad deficiente de la enzima plasmática ADAMTS13 congénita o adquirida

La enzima ADAMTS13 es una proteasa plasmática que divide el factor de von Willebrand en fragmentos más pequeños y, por lo tanto, elimina los multímeros de VWF inusualmente grandes que, de otro modo, se acumularían en las células endoteliales, donde pueden causar trombos plaquetarios. La actividad de ADAMTS13 generalmente tiene que ser < 10% de lo normal para que se manifieste la enfermedad. También pueden ser necesarios otros factores protrombóticos.

La mayoría de los casos son adquiridos e implican el desarrollo de un autoanticuerpo contra ADAMTS13. Los casos raros son hereditarios (síndrome de Upshaw-Schulman) e implican una mutación autosómica recesiva del gen ADAMTS13.

En muchos casos adquiridos se desconoce la causa del autoanticuerpo. Las causas conocidas y las asociaciones son

La microangiopatía trombótica similar a la púrpura trombocitopénica trombótica puede desencadenarse por varios medicamentos, como la quinina, la ciclosporina, el tacrolimús y los quimioterápicos contra el cáncer (p. ej., mitomicina C, gemcitabina). En la mayoría de los casos se cree que los fármacos dañan los vasos pequeños y causan microtrombos. A diferencia de la púrpura trombocitopénica trombótica, estos pacientes tienen invariablemente niveles normales de ADAMTS 13 y no responden al intercambio de plasma, los corticosteroides o la inhibición del complemento.

Signos y síntomas

Los casos hereditarios a menudo se manifiestan en la lactancia y la primera infancia. Los casos adquiridos generalmente ocurren entre adultos. Los síntomas iniciales varían de leves y graduales a agudos y graves. Sin tratamiento, la enfermedad progresa y con frecuencia es letal.

La anemia generalmente causa debilidad y fatiga.

La trombocitopenia a menudo causa púrpura o sangrado.

Se observan manifestaciones de isquemia de distinta gravedad en múltiples órganos. Estas manifestaciones consisten en debilidad, confusión, convulsiones y/o coma, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y arritmias causadas por daño miocárdico. La fiebre generalmente no se presenta. Los síntomas y los signos de la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome urémico hemolítico son indistinguibles, excepto que los síntomas neurológicos son menos frecuentes en el síndrome urémico hemolítico.

Diagnóstico

  • Hemograma completo con plaquetas, frotis de sangre periférica, prueba de antiglobulina (Coombs) directa, lactato deshidrogenasa (LDH), tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial (TTP), fibrinógeno, haptoglobina

  • Actividad de ADAMTS 13 y niveles de autoanticuerpos

  • Exclusión de otros trastornos trombocitopénicos

Se sospecha púrpura trombocitopénica trombótica en pacientes con síntomas sugestivos, trombocitopenia y anemia. Si se sospecha el trastorno, se realizan análisis de orina, frotis de sangre periférica, recuento de reticulocitos, LDH sérica, haptoglobina, pruebas de función renal, ensayos de actividad de ADAMTS13 y autoanticuerpos (inhibidores), bilirrubina sérica (directa e indirecta) y prueba de antiglobulina directa. El reconocimiento temprano es importante para iniciar el tratamiento lo más rápido posible. Es posible que deba iniciarse la terapia en casos sospechosos antes de que se complete la prueba de confirmación de ADAMTS13 si otras manifestaciones de púrpura trombocitopénica trombótica (síntomas clínicos, trombocitopenia, LDH elevada, examen de frotis de sangre periférica) son conmpatibles con este diagnóstico.

El diagnóstico de la púrpura trombocitopénica trombótica se sugiere por los siguientes elementos:

  • Trombocitopenia y anemia

  • Eritrocitos fragmentados en el frotis de sangre que indican hemólisis microangiopática (esquistocitos: células casco, glóbulos rojos triangulares, glóbulos rojos de aspecto distorsionado)

  • Evidencia de hemólisis (niveles decrecientes de hemoglobina, policromasia, recuento de reticulocitos elevado, lactato deshidrogenasa (LDH) y bilirrubina elevadas en suero, haptoglobina reducida)

  • Prueba de antiglobulina directa negativa

  • Perfil de coagulación normal

La evaluación de la actividad de ADAMTS13 y de autoanticuerpos es apropiada en todos los pacientes con sospecha de PTT. Aunque el tratamiento inicial no debe retrasarse en espera de la prueba de ADAMS13, los resultados son importantes para guiar el tratamiento subsiguiente. Los niveles de ADAMTS13 < 10% con anticuerpos contra ADAMTS13 son característicos de la mayoría de los adultos con púrpura trombocitopénica trombótica, y estos pacientes responden a la plasmaféresis y a la inmunosupresión (corticosteroides y rituximab). Es poco probable que los pacientes con niveles de ADAMTS13 ≥ 10% y sin anticuerpos contra ADAMTS13 S respondan a tales terapias, y deben evaluarse otras causas de anemia y trombocitopenia, como coagulación intravascular diseminada Coagulación intravascular diseminada (CID) La coagulación intravascular diseminada (CID) consiste en la generación excesiva y anormal de trombina y fibrina en la sangre circulante. Durante el proceso, hay aumento de la agregación plaquetaria... obtenga más información , sepsis Sepsis y shock séptico La sepsis es un síndrome clínico de disfunción de órganos potencialmente letal causada por una respuesta desregulada a la infección. En el shock séptico hay una reducción crítica de la perfusión... obtenga más información , cáncer oculto, preeclampsia Preeclampsia y eclampsia La preeclampsia es la hipertensión de reciente comienzo o el empeoramiento de una hipertensión preexistente con proteinuria después de las 20 semanas de gestación. La eclampsia es la presencia... obtenga más información , esclerosis sistemica Esclerosis sistémica La esclerosis sistémica es una enfermedad crónica rara de causa desconocida caracterizada por fibrosis difusa y anormalidades vasculares en la piel, articulaciones, y órganos internos (en especial... obtenga más información Esclerosis sistémica , lupus eritematoso sistémico Lupus eritematoso sistémico El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad inflamatoria crónica multisistémica de etiología autoinmunitaria que predomina en mujeres jóvenes. Las manifestaciones más frecuentes pueden... obtenga más información Lupus eritematoso sistémico , hipertensión Hipertensión La hipertensión arterial es la elevación sostenida de la tensión arterial sistólica en reposo (≥ 130 mmHg) o la tensión arterial diastólica (≥ 80 mmHg) en reposo. La hipertensión arterial sin... obtenga más información Hipertensión acelerada y rechazo agudo de aloinjerto renal. Unos pocos pacientes pueden tener niveles bajos de ADAMTS13 y no presentan autoanticuerpos; dichos pacientes deben someterse a pruebas genéticas en ADAMTS13 ya que requerirán solo una infusión de plasma sin necesidad de inmunosupresión. Las pruebas genéticas también están indicadas en pacientes con inicio durante la infancia o el embarazo, episodios recurrentes, antecedentes familiares positivos u otras sospechas clínicas.

Tratamiento

  • Plasmaféresis

  • Corticosteroides y rituximab

  • Caplacizumab (rara vez)

La púrpura trombocitopénica trombótica no tratada es casi siempre letal. En cambio, con recambio de plasma Aféresis terapéutica La aféresis se refiere al proceso de separar los componentes celulares y solubles de la sangre usando una máquina. La aféresis a menudo se realiza en donantes en los que se centrifuga sangre... obtenga más información , > 85% de los pacientes se recupera completamente. La plasmaféresis se inicia en forma urgente y se continúa diariamente hasta que remiten los signos de actividad de la enfermedad, indicado por un recuento de plaquetas normal, lo que puede demandar varios días o muchas semanas. Los adultos con púrpura trombocitopénica trombótica también suelen recibir corticosteroides y rituximab.

El caplacizumab, una inmunoglobulina humanizada de dominio variable único (nanocuerpo) anti-factor de von Willebrand, inhibe la interacción entre multímeros y plaquetas inusualmente grandes del factor de von Willebrand. El caplacizumab parece acelerar la resolución de la trombocitopenia, pero puede aumentar la tendencia al sangrado. Si bien puede reducir la necesidad de plasmaféresis, solo rara vez produce una remisión de la enfermedad; su papel en el tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica no está claro.

La mayoría de los pacientes presentan solo un episodio de púrpura trombocitopénica trombótica. Sin embargo, se observan recaídas en alrededor del 40% de los que tienen una deficiencia importante de actividad de ADAMTS13 causada por un autoanticuerpo inhibidor de ADAMTS13. En pacientes con recidivas cuando se suspende el intercambio de plasma o en aquellos con recaídas, la inmunosupresión más intensiva con rituximab puede ser eficaz. Debe evaluarse rápidamente a los pacientes si aparecen síntomas sugestivos de recidiva.

Conceptos clave

  • Las plaquetas y los glóbulos rojos se destruyen no inmunológicamente por la acción de trombos microvasculares, dando lugar a trombocitopenia, anemia e isquemia orgánica.

  • La causa es una actividad deficiente de la proteasa ADAMTS13, que generalmente se debe a un autoanticuerpo adquirido pero rara vez a una mutación genética hereditaria.

  • La púrpura trombocitopénica trombótica no tratada suele ser letal

  • El tratamiento oportuno con plasmaféresis junto con corticosteroides y rituximab da como resultado tasas de supervivencia > 85%.

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