Síndrome de Cushing

En algunos centros, las pruebas comienzan con una medición del cortisol libre en orina de 24 horas, que aumenta a > 120 mcg/24 horas (> 331 nmol/24 horas) en casi todos los pacientes con síndrome de Cushing. No obstante, muchos pacientes con concentraciones urinarias de cortisol libre entre 100 y 150 mcg/24 horas (entre 276 y 414 nmol/24 horas) tienen obesidad, depresión u ovarios poliquísticos pero no síndrome de Cushing. Los rangos normales pueden variar según el ensayo.

Cuando se sospecha síndrome de Cushing y se obtiene una concentración urinaria de cortisol libre muy elevada (> 4 veces el límite superior normal), puede confirmarse el diagnóstico casi con certeza. Dos a tres muestras normales generalmente excluyen el diagnóstico. Las concentraciones algo elevadas suelen requerir otras pruebas, al igual que con los niveles normales cuando la sospecha clínica es alta.

También se debería solicitar una determinación basal de cortisol sérico por la mañana (p. ej., 9 de la mañana).

Un abordaje alternativo para la investigación emplea la prueba de supresión con dexametasona, que consiste en la administración de 1, 1,5 o 2 mg de dexametasona por vía oral entre las 11 y las 12 de la noche y la medición de la cortisolemia entre las 8 y las 9 de la mañana siguiente. En la mayoría de los pacientes, este fármaco suprime la concentración sérica de cortisol medida la mañana siguiente hasta < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L), mientras que aquellos con síndrome de Cushing casi siempre presentan una concentración más alta. Una prueba más específica pero con la misma sensibilidad consiste en administrar 0,5 mg de dexametasona por vía oral cada 6 horas durante 2 días (dosis baja). En general, un claro fracaso para suprimir los niveles de cortisol en respuesta a dosis bajas de dexametasona establece el diagnóstico, a menos que haya razones para sospechar una absorción o un metabolismo anormal de la dexametasona.

Si los resultados de las mediciones de concentración urinaria de cortisol libre y la prueba de supresión de dexametasona no son concluyentes, el paciente debe hospitalizarse para medir la cortisolemia a la medianoche, lo cual tiene más probabilidades de confirmar el diagnóstico. En forma alternativa, pueden obtenerse muestras salivales para medir el cortisol, que se almacenan en el refrigerador del paciente. En condiciones normales, la cortisolemia oscila entre 5 y 25 mcg/dL (entre 138 y 690 nmol/L) en un horario temprano durante la mañana (entre las 6 y las 8 am) y disminuye gradualmente hasta < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) a la medianoche. A veces, los pacientes con síndrome de Cushing presentan una concentración sérica normal de cortisol en la mañana pero con falta de descenso diurno en la producción de cortisol, de manera que la cortisolemia a la medianoche se encuentra por encima del valor normal y la producción total de cortisol en 24 horas puede estar aumentada. Los rangos normales del nivel de cortisol salival a la medianoche varían según el ensayo.

La cortisolemia puede elevarse en forma falsa en pacientes con incremento congénito de la concentración de globulina de unión a corticoides o en pacientes que reciben estrógeno, aunque las variaciones diurnas son normales en estos pacientes.

Deben medirse las concentraciones de ACTH para determinar la causa del síndrome de Cushing. Los niveles indetectables, tanto basales como en respuesta a la hormona liberadora de corticotropina (CRH), sugieren una causa suprarrenal primaria. Las concentraciones elevadas sugieren una causa hipofisaria o una fuente ectópica. Si la concentración de ACTH es detectable, las pruebas de provocación ayudan a diferenciar la enfermedad de Cushing de un síndrome de ACTH ectópica, que es más infrecuente. En respuesta a las dosis elevadas de dexametasona (2 mg por vía oral cada 6 horas durante 48 horas), la concentración sérica de cortisol a las 9 de la mañana desciende > 50% en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero no suele descender en aquellos con síndrome de ACTH ectópica. En cambio, la concentración de ACTH se eleva > 50% y la cortisolemia aumenta 20% en respuesta a la administración de CRH humana u ovina (100 mcg o 1 mcg/kg por vía intravenosa) en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero en muy pocos individuos con síndrome de ACTH ectópica (véase tabla Pruebas diagnósticas en el síndrome de Cushing).

Una alternativa para la localización que es más precisa pero más invasiva consiste en cateterizar ambas venas petrosas (que reciben la sangre de la hipófisis) y medir la concentración de ACTH en éstas 5 minutos después de la administración de un bolo de 100 mcg o 1 mcg/kg de CRH (humana u ovina). Un índice entre la ACTH central y la periférica > 3 excluye casi totalmente el síndrome de ACTH ectópica, mientras que un índice < 3 sugiere la necesidad de buscar una fuente. Si la CRH no está disponible, hay ciertas evidencias de que la desmopresina en dosis de 10 mcg puede tener la misma eficacia.

Si las concentraciones de ACTH y las pruebas de provocación sugieren una causa hipofisaria, deben indicarse estudios de diagnóstico por la imagen de la hipófisis; la RM con gadolinio es más precisa, pero algunos microadenomas son visibles en la TC. Si la evaluación indica una causa no hipofisaria, los estudios de diagnóstico por la imagen deben incluir TC de alta resolución del tórax, el páncreas y las glándulas suprarrenales, gammagrafía o PET con octreotida radiomarcada o, de ser posible, Galio-68-Dotatate-PET y en ocasiones, PET con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET). Puede ser necesario tomar muestras del seno petroso para diferenciar las fuentes hipofisarias de las ectópicas.

En los niños con enfermedad de Cushing, los tumores hipofisarios son muy pequeños y no suelen detectarse con RM. En esta situación, resulta útil obtener biopsias del seno petroso. La RM se prefiere a la TC en mujeres embarazadas, a fin de evitar la exposición fetal a la radiación.

Los tumores hipofisarios que producen una cantidad excesiva de ACTH se extirpan quirúrgicamente o se destruyen con radioterapia. Si no se identifica un tumor en los estudios de diagnóstico por la imagen pero se sospecha un origen hipofisario de la enfermedad, puede intentarse una hipofisectomía total, en particular en adultos mayores. Los pacientes más jóvenes pueden recibir irradiación de la hipófisis con supervoltaje, que proporciona 45 Gy (Gray). No obstante, en los niños la irradiación puede reducir la secreción de hormona de crecimiento y, en ocasiones, causar pubertad precoz. En centros especiales, se puede administrar un haz focalizado de radioterapia en una sola dosis (radiocirugía). Alternativamente, se puede utilizar la terapia con haz de protones si está disponible. A veces el tumor tarda varios años en responder a la radioterapia, pero la respuesta es más rápida en los niños.

Los estudios sugieren que los casos leves de enfermedad persistente o recurrente pueden beneficiarse con medicamentos que suprimen la secreción de ACTH, incluido el análogo de la somatostatina pasireotida y el agonista de ladopamina cabergolina. Sin embargo, la hiperglucemia es un efecto adverso significativo de la pasireotida. Alternativamente, los receptores de corticosteroides pueden bloquearse con mifepristona. El antagonista del receptor de glucocorticoides mifepristona aumenta el cortisol sérico, pero bloquea los efectos del corticosteroide y puede causar hipopotasemia.

La suprarrenalectomía bilateral se reserva para los pacientes con hiperadrenocorticismo hipofisario que no responde a la exploración de la hipófisis (con posible adenomectomía) ni a la radioterapia o en pacientes en los cuales la cirugía fue infructuosa y la radioterapia está contraindicada. La suprarrenalectomía requiere reposición de corticoides de por vida.

Los tumores adrenocorticales se extirpan en forma quirúrgica. Los pacientes deben recibir cortisol durante los períodos quirúrgico y posoperatorio porque su corteza suprarrenal no tumoral está atrófica e inhibida. Los adenomas benignos pueden resecarse por vía laparoscópica. En presencia de hiperplasia suprarrenal multinodular, puede ser necesaria una suprarrenalectomía bilateral. Incluso después de una presunta suprarrenalectomía total, se observa su resurgimiento funcional en algunos pacientes.

El síndrome de ACTH ectópica se trata mediante la extirpación del tumor no hipofisario productor de ACTH. Sin embargo, en algunos casos, el tumor está diseminado y no puede resecarse. Los inhibidores de los enzimas suprarrenales, como metirapona 500 mg de por vía oral 3 veces al día (y hasta un total de 6 g/día) o mitotano 0,5 g por vía oral 1 vez al día, con aumento de la dosis hasta un máximo de entre 3 y 4 g/día, suelen controlar los desequilibrios metabólicos graves (p. ej., hipopotasemia). Cuando se indica mitotano, pueden ser necesarias dosis elevadas de hidrocortisona o dexametasona, lo que a veces impide una medición fiable de la producción de cortisol. También puede desarrollarse una hipercolesterolemia grave. El ketoconazol en dosis de 400 a 1.200 mg al día por vía oral también bloquea la síntesis de corticosteroides, aunque puede causar toxicidad hepática y síntomas de la enfermedad de Addison. La mifepristona también puede ser útil para tratar el síndrome de ACTH ectópica; sin embargo, debido a que bloquea la acción del cortisol pero no disminuyen los niveles séricos, el control de su uso puede ser problemático. En una situación de emergencia, el etomidato parenteral puede producir una caída rápida del nivel de cortisol sérico, pero su uso requiere un control cuidadoso.

A veces, los tumores secretores de ACTH responden a los análogos de la somatostatina de larga duración (p. ej., octreotida y/u otros), aunque la administración durante > 2 años requiere un seguimiento estricto porque puede producirse una gastritis leve, una litiasis vesicular, colangitis y malabsorción.

El síndrome de Nelson se desarrolla cuando la hipófisis sigue expandiéndose después de la suprarrenalectomía bilateral y causa un aumento significativo de la secreción de ACTH y sus precursores, lo que ocasiona una hiperpigmentación intensa. Ocurre en alrededor del 20 al 25% de los pacientes sometidos a suprarrenalectomía. Es probable que el riesgo se reduzca si el paciente se somete a radioterapia hipofisaria profiláctica en el momento de la suprarrenalectomía.

Si bien la irradiación puede detener el crecimiento hipofisario continuo, muchos pacientes también requieren hipofisectomía. Las indicaciones de hipofisectomía son las mismas que para cualquier tumor hipofisario e incluyen el aumento del tamaño del tumor, con contacto de estructuras circundantes y defectos del campo visual, compresión del hipotálamo u otras complicaciones.

Se puede administrar radioterapia si no se administró en el momento de la suprarrenalectomía bilateral. La radiocirugía, o radioterapia focalizada, puede administrarse en una sola fracción cuando ya se proporcionó radioterapia externa convencional, siempre que la lesión se encuentre a una distancia razonable del nervio y el quiasma óptico.