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Fenilcetonuria (PKU)

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificación del contenido jul. 2018
Información: para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí para obtener la versión para público general.

La fenilcetonuria es un trastorno del metabolismo de los aminoácidos que causa un síndrome clínico de discapacidad intelectual con alteraciones cognitivas y conductuales causado por un aumento de fenilalanina sérica. La causa primaria es la deficiente actividad de fenilalanina hidroxilasa. El diagnóstico se realiza por la detección de altas concentraciones de fenilalanina y concentraciones normales o bajas de tirosina. El tratamiento consiste en la restricción dietética de fenilalanina durante toda la vida. El pronóstico con tratamiento es excelente.

La fenilcetonuria es más frecuente en todas las poblaciones blancas y relativamente menos frecuente en judíos ashkenazíes, chinos y negros. La herencia es autosómica recesiva; la incidencia es de alrededor de 1/10.000 nacimientos entre los individuos de raza blanca.

Para obtener información sobre otros trastornos de aminoácidos relacionados, véase Tabla Trastornos del metabolismo de la fenilalanina y la tirosina. Véase también Abordaje del paciente con un presunto trastorno hereditario del metabolismo.

Fisiopatología

El exceso de fenilalanina dietética (es decir, que no es usada para síntesis de proteínas) se convierte, en condiciones normales, en tirosina por acción de la fenilalanina hidroxilasa: la tetrahidrobiopterina (BH4) es un cofactor esencial para esta reacción. Cuando una o varias mutaciones genéticas determinan deficiencia o ausencia de fenilalanina hidroxilasa, se acumula la fenilalanina de la dieta; el encéfalo es el principal órgano afectado, quizá por alteración de la mielinización.

Parte del exceso de fenilalanina se metaboliza a fenilcetonas, que se excretan por orina, lo que da origen al término fenilcetonuria. El grado de deficiencia enzimática, y por ende la gravedad de la hiperfenilalaninemia, varía entre los pacientes según la mutación específica.

Formas variantes

Si bien casi todos los casos (98-99%) de fenilcetonuria se deben a deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, también puede acumularse fenilalanina si no se sintetiza BH4 como consecuencia de deficiencias de dihidrobiopterina sintetasa o no se regenera debido a deficiencia de dihidropteridina reductasa. Además, como la BH4 también es un cofactor de la tirosina hidroxilasa, que interviene en la síntesis de dopamina y serotonina, la deficiencia de BH4 altera la síntesis de neurotransmisores, lo que provoca síntomas neurológicos independientemente de la acumulación de fenilalanina.

Signos y síntomas

La mayoría de los niños con fenilcetonuria son normales al nacer, pero presentan signos y síntomas con lentitud a lo largo de varios meses a medida que se acumula fenilalanina. La característica distintiva de la fenilcetonuria no tratada es la discapacidad intelectual grave. Los niños también manifiestan hiperactividad extrema, alteración de la marcha y psicosis, y a menudo tienen un olor corporal a ratón, desagradable, causado por el ácido fenilacético (un producto de degradación de la fenilalanina) en orina y sudor. Asimismo, los niños tienden a tener piel, cabello y color de ojos más claros que los de los miembros de la familia no afectados, y algunos pueden presentan un exantema similar al eccema infantil.

Diagnóstico

  • Detección sistemática neonatal habitual

  • Concentraciones de fenilalanina

(Véase también the American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency.)

En los Estados Unidos y muchos países desarrollados, se investiga fenilcetonuria en todos los recién nacidos a las 24 a 48 h después del nacimiento con una de varias pruebas en sangre; los resultados anormales se confirman por determinación directa de las concentraciones de fenilalanina. En la fenilcetonuria clásica, los recién nacidos suelen tener concentraciones de fenilalanina > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Aquellos con deficiencias parciales tienen concentraciones < 8-10 mg/dL mientras reciben una dieta normal (las concentraciones > 6 mg/dL requieren tratamiento); la distinción de la fenilcetonuria clásica requiere un análisis de mutaciones para identificar mutaciones salvajes en el gen o, con menor frecuencia, un análisis de actividad de la fenilalanina hidroxilasa hepática que muestre actividad del 5 al 15% de la normal.

La deficiencia de BH4 se distingue de otras formas de fenilcetonuria por las altas concentraciones de biopterina o neopterina en orina, sangre, líquido cefalorraquídeo o en todos ellos; también se pueden usar las pruebas genéticas. El reconocimiento es importante, y debe determinarse el perfil de biopterina en orina de manera sistemática en el momento del diagnóstico inicial, porque el tratamiento convencional de la fenilcetonuria no previene el daño neurológico.

Los niños de familias con antecedentes familiares positivos pueden ser diagnosticados antes del nacimiento mediante estudios de mutación directos tras la biopsia de vellosidades coriónicas o la amniocentesis.

Pronóstico

El tratamiento adecuado iniciado en los primeros días de vida previene todas las manifestaciones de la enfermedad. El tratamiento que comienza después de 2-3 años puede ser eficaz sólo para controlar la hiperactividad extrema y las convulsiones resistentes al tratamiento. Los niños de madres con fenilcetonuria mal controlada (es decir, con altas concentraciones de fenilalanina) durante el embarazo tienen alto riesgo de microcefalia y déficit de desarrollo.

Tratamiento

  • Restricción dietética de fenilalanina

El tratamiento de la fenilcetonuria consiste en la restricción dietética de fenilalanina durante toda la vida. Todas las proteínas naturales contienen alrededor de un 4% de fenilalanina. Por lo tanto, los alimentos básicos incluyen

  • Alimentos naturales con escasas proteínas (p. ej., frutas, verduras, ciertos cereales)

  • Hidrolizados de proteínas tratados para eliminar la fenilalanina

  • Mezclas de aminoácidos elementales libres de fenilalanina

Los ejemplos de productos sin fenilalanina son productos XPhe (PKU Anamix® para lactantes, XP Maxamaid® para niños de 1 a 8 años, XP Maxamum® para niños > 8 años); Phenex®-1 y Phenex®-2; Phenyl-Free® 1 y Phenyl-Free® 2; pku 1, pku 2, y pku 3; PhenylAde® (variedades); PKU Lophlex LQ®; and Phlexy-10® (múltiples formulaciones). Se requiere algo de fenilalanina para el crecimiento y el metabolismo; este requerimiento es satisfecho por las cantidades medidas de proteína natural de la leche o los alimentos hipoproteicos.

Se requiere control frecuente de las concentraciones plasmáticas de fenilalanina; se recomienda mantener valores objetivo para los niños de entre 2 y 6 mg/dL (120 a 360 μmol/L). Debe iniciarse la planificación y el manejo dietéticos en mujeres en edad fértil antes del embarazo para garantizar un buen pronóstico para el hijo. Cada vez es más frecuente indicar suplementación de tirosina, porque es un aminoácido esencial en pacientes con fenilcetonuria. Además, todos los pacientes con deficiencia de fenilalanina hidroxilasa deben someterse a una prueba de sapropterina para determinar el beneficio.

En aquellos con deficiencia de BH4, el tratamiento también incluye tetrahidrobiopterina en dosis de 1 a 5 mg/kg por vía oral 3 veces al día; levodopa, carbidopa y 5-OH triptófano y ácido folínico en dosis de 10 a 20 mg por vía oral 1 vez al día en casos de deficiencia de dihidropteridina reductasa. Sin embargo, los objetivos del tratamiento y el enfoque son los mismos que los de la fenilcetonuria.

Conceptos clave

  • La fenilcetonuria es causada por una o varias mutaciones genéticas que determinan una deficiencia o una ausencia de fenilalanina hidroxilasa, de modo que se acumula la fenilalanina de la dieta; el encéfalo es el principal órgano afectado, quizá debido a la alteración de la mielinización.

  • La PKU causa un síndrome clínico de discapacidad intelectual con alteraciones cognitivas y conductuales; si no se trata, la discapacidad intelectual es grave.

  • En los Estados Unidos y muchos países desarrollados, se investiga fenilcetonuria en todos los recién nacidos a las 24-48 h después del nacimiento con una de varias pruebas en sangre; los resultados anormales se confirman por determinación directa de las concentraciones de fenilalanina.

  • El tratamiento consiste en la restricción de por vida de la fenilalanina de la dieta; la terapia adecuada que se inicia en los primeros días de vida previene todas las manifestaciones de la enfermedad.

  • Aunque el pronóstico con el tratamiento es excelente, se requiere control frecuente de las concentraciones plasmáticas de fenilalanina; las dianas recomendadas son de 2 a 6 mg/dL (120 a 360 μmol//L) para todos los niños.

Más información

  • American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency

Información: para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí para obtener la versión para público general.
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