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Leucemia mieloide crónica (LMC)

(Leucemia granulocítica crónica; leucemia mielocítica crónica; leucemia mieloide crónica)

Por

Ashkan Emadi

, MD, PhD, University of Maryland;


Jennie York Law

, MD, University of Maryland

Última modificación del contenido dic. 2018
Información: para pacientes
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La leucemia mieloide crónica (LMC) se produce cuando una célula madre pluripotente sufre transformación maligna y mieloproliferación clonal, lo que determina una sobreproducción llamativa de granulocitos inmaduros. Asintomática en el estadio inicial, la progresión de la LMC es insidiosa, con un estadio "benigno" asintomático (malestar general, anorexia, descenso de peso) que finalmente da lugar a estadios acelerados o blásticos con signos más ominosos, como esplenomegalia, palidez, propensión a hematomas y hemorragia, fiebre, linfadenopatías y alteraciones cutáneas. El frotis de sangre periférica, la aspiración de médula ósea y la demostración de cromosoma Filadelfia son diagnósticos. El tratamiento se realiza con inhibidores de la tirosina cinasa (ITK), cmo imatinib, dasatinib y nilotinib, que mejoran de manera significativa la respuesta y prolongan la supervivencia. A veces también se utilizan fármacos mielosupresores (p. ej., hidroxiurea), trasplante de células madre e interferón alfa.

La American Cancer Society estimó que en 2018 en los Estados Unidos ocurrirían alrededor de 8430 nuevos casos de LMC y alrededor de 1090 muertes. La edad promedio de un paciente con LMC es de 64 años. El riesgo promedio de LMC durante toda la vida en los Estados Unidos entre ambos sexos es de aproximadamente 0,19% (1 en 526).

Fisiopatología

El cromosoma Filadelfia (Ph) está presente en 90 a 95% de los casos de leucemia mieloide crónica. El cromosoma Ph es el producto de una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22, t(9; 22). Durante esta translocación, un fragmento del cromosoma 9 que contiene el oncogén ABL es translocado al cromosoma 22 y se fusiona con el gen BCR. El gen de fusión quimérica BCR-ABL es responsable de la producción de la oncoproteína tirosina cinasa bcr-abl .

La oncoproteína bcr-abl tiene actividad de tirosina cinasa no controlada, que desregula la proliferación celular, disminuye la adherencia de las células leucémicas al estroma de la médula ósea y protege las células leucémicas de la muerte celular programada normal (apoptosis).

La LMC aparece cuando una célula progenitora hematopoyética pluripotente anormal inicia una producción excesiva de todas las células del linaje mieloide, principalmente en la médula ósea pero también en localizaciones extramedulares (p. ej., bazo, hígado). Aunque predomina la producción de granulocitos, el clon neoplásico incluye eritrocitos, megacariocitos, monocitos e incluso algunos linfocitos T y B. Las células madre normales quedan retenidas y pueden emerger después de la supresión farmacológica del clon de LMC.

Sin tratamiento, la LMC experimenta 3 fases:

  • Fase crónica: un período poco activo inicial que puede durar 5-6 años

  • Fase acelerada: fracaso terapéutico, empeoramiento de la anemia, trombocitopenia o trombocitosis progresiva, esplenomegalia persistente o que empeora, evolución clonal, aumento de los basófilos de sangre, y aumento de los blastos en médula ósea o sangre (hasta 19%)

  • Fase blástica: acumulación de blastos en sitios extramedulares (p. ej., el hueso, sistema nervioso central, los ganglios linfáticos, la piel), los blastos en la sangre o la médula ósea aumentan hasta ≥ 20%

La fase blástica induce complicaciones fulminantes que se asemejan a las de la leucemia aguda, como sepsis y hemorragia. Algunos pacientes evolucionan directamente de la fase crónica a la blástica.

Signos y síntomas

Alrededor del 85% de los pacientes con LMC se presentan en la fase crónica. A menudo, los pacientes son asintomáticos al principio, con comienzo insidioso de síntomas inespecíficos (p. ej., cansancio, debilidad, anorexia, descenso de peso, sudoración nocturna, sensación de plenitud abdominal, en especial en el cuadrante superior izquierdo, artritis gotosa, síntomas de leucostasis, como acúfenos, estupor y urticaria), que pueden instar a una evaluación rápida.

Inicialmente, la palidez, la hemorragia, la aparición fácil de hematomas y las linfadenopatías son inusuales, pero es frecuente la esplenomegalia moderada o, en ocasiones, extrema (60-70% de los casos). Con la progresión de la enfermedad, la esplenomegalia puede aumentar, y puede haber palidez y hemorragia. La fiebre, las linfadenopatías marcadas y el compromiso cutáneo maculopapuloso son signos ominosos.

Diagnóstico

  • Hemograma completo

  • Examen de médula ósea

  • Estudios citogenéticos (cromosoma Ph)

La leucemia mieloide crónica se diagostica con mayor frecuencia por un hemograma completo anormal realizado en forma incidental o durante la evaluación de una esplenomegalia. El recuento de granulocitos es alto, en general < 50.000/microL en pacientes asintomáticos y de 200.000/microL a 1.000.000/microL en los pacientes sintomáticos. La neutrofilia (desviación a la izquierda del recuento diferencial de linfocitos), la basofilia y la eosinofilia son comunes. El recuento de plaquetas es normal o está aumentado moderadamente. La concentración de Hb suele ser > 10 g/dL.

La revisión del frotis periférico puede ayudar a diferenciar la LMC de la leucocitosis por otra etiología. En la LMC, el frotis periférico muestra a menudo granulocitos inmaduros y eosinofilia y basofilia absolutas. Sin embargo, en pacientes con recuento de leucocitos ≤ 50.000/microL e incluso algunos con recuentos más altos, los granulocitos inmaduros pueden no verse.

Debe practicarse examen de médula ósea para evaluar el cariotipo, así como la celularidad y el grado de mielofibrosis.

El diagnóstico se confirma al encontrar el cromosoma Ph en muestras examinadas con estudios citogenéticos o moleculares. La anormalidad citogenética clásica de Ph está ausente en 5% de los pacientes, pero el uso de hibridación fluorescente in situ (FISH) o reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (RT-PCR) puede confirmar el diagnóstico.

Durante la fase acelerada de la LMC, suelen sobrevenir anemia y trombocitopenia. Puede haber aumento de basófilos, y la maduración de los granulocitos puede ser defectuosa. La proporción de células inmaduras puede aumentar. En la médula ósea, se puede desarrollar mielofibrosis y pueden existir sideroblastos. La evolución del clon neoplásico puede asociarse con desarollo de nuevos cariotipos anormales, a menudo un cromosoma 8 extra o un isocromosoma 17q [i(17q)].

La evolución ulterior puede causar una fase blástica con mieloblastos (60% de los pacientes), linfoblastos (30%), megacarioblastos (10%) y, rara vez, eritroblastos. El 80% de estos pacientes presenta otras anomalías cromosómicas.

Pronóstico

Con el uso de inhibidores de la tirosina cinasa, la supervivencia es > 90% a los 5 años después del diagnóstico para la LMC en fase crónica. Antes de que se usaran los inhibidores de la tirosina cinasa, incluso con tratamiento, del 5 al 10% de los pacientes tratados moría dentro de los 2 años del diagnóstico, y de ahí en adelante, moría del 10 al 15% cada año. La mediana de supervivencia era de 4 a 7 años. La mayoría (90%) de las muertes sobrevenían después de una fase blástica o de la fase acelerada de la enfermedad. La mediana de supervivencia después de una crisis blástica es de alrededor de 3 a 6 meses o más prolongada si se logró la remisión.

Tratamiento

  • Inhibidores de la tirosina cinasa

  • En ocasiones, trasplante de células madre alogénicas

El tratamiento de la leucemia mieloide crónica depende del estadio de la enfermedad. Los inhibidores de la tirosina cinasa (p. ej., imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib) no son curativos, pero son extremadamente eficaces en la fase crónica asintomática y son la opción de tratamiento inicial para los pacientes en esta fase. Los inhibidores de la tirosina cinasa también se usan a veces en la fase acelerada o explosiva. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas está reservado para pacientes con LMC en fase acelerada o blástica o para aquellos con enfermedad resistente a los inhibidores de la tirosina cinasa disponibles.

Excepto cuando el trasplante de células madre es exitoso, no se demostró que el tratamiento sea curativo. Sin embargo, los inhibidores de la tirosina cinasa prolongan la supervivencia. Algunos pacientes pueden ser capaces de interrumpir los inhibidores de la tirosina cinasa y permanecer en remisión. La perdurabilidad de estas remisiones todavía no se conoce.

Los inhibidores de la tirosina cinasa inhiben el oncogén BCR-ABL, que es responsable de la inducción de la LMC. Estos fármacos son sustancialmente eficaces para lograr remisiones hematológicas y citogenéticas completas de la LMC con cromosoma Ph positivo (LMC Ph +) y son claramente superiores a otros regímenes terapéuticos (p. ej., interferón con o sin citarabina).

La respuesta a la terapia con inhibidores de la tirosina cinasa es el factor pronóstico más importante para pacientes con LMC. La respuesta del paciente se mide al inicio y luego a los 3 meses, 6 meses y 1 año. La respuesta puede evaluarse con una prueba molecular (medición de la proteína BCR-ABL) o una prueba citogenética (medición de las células con cromosoma Ph +), pero ambas se recomiendan siempre que sea posible. Una respuesta molecular mayor se define como BCR-ABL en sangre <1/1000 (o menos) del valor esperado para la LMC no tratada. Si después de 12 meses se logra una respuesta molecular importante, la respuesta se puede monitorizar cada 3 a 6 meses mediante una reacción en cadena de polimerasa cuantitativa en tiempo real de la proteína BCR-ABL; las pruebas citogenéticas se requieren solo en caso de fracaso o si las pruebas moleculares estandarizadas no están disponibles.

En raras ocasiones, se usan otros fármacos como tratamiento paliativo de la LMC. Estos medicamentos incluyen hidroxiurea, busulfán e interferón recombinante o interferón pegilado. El principal beneficio de la hidroxiurea es la reducción de la esplenomegalia y las adenopatías molestas, y el control de la carga tumoral para reducir la incidencia del síndrome de lisis tumoral y gota. Ninguno de estos medicamentos parece prolongar la supervivencia.

Debido a su toxicidad y a la eficacia de los inhibidores de la tirosina cinasa, el trasplante de células madre alogénico se usa selectivamente. El trasplante está reservado para pacientes con LMC en fase acelerada o blástica resistente a los inhibidores de BCR-ABL. El trasplante puede ser curativo.

Conceptos clave

  • La mayoría de las leucemias mieloides crónicas (LMC) implican una translocación cromosómica que crea el cromosoma Filadelfia.

  • El frotis de sangre periférica (por lo general muestra los granulocitos inmaduros, basofilia y eosinofilia) ayuda a distinguir la LMC de la leucocitosis de otras etiologías (p. ej., leucocitosis debido a infección).

  • Los inhibidores de la tirosina cinasa,son en extremo eficaces, prolongan la supervivencia y pueden incluso ser curativos.

  • El trasplante de células madre puede ser curativo y ayudar a los pacientes que no responden a los inhibidores de la tirosina cinasa o que progresan a una fase acelerada o blástica.

Información: para pacientes
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