La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizado por un aumento del número de eritrocitos (patognomónico), pero también de leucocitos y plaquetas, todos ellos morfológicamente normales. Existe un riesgo de progresión a mielofibrosis o a leucemia mieloide aguda. Sin tratamiento, hay un mayor riesgo de hemorragia y trombosis arterial o venosa. Las manifestaciones comunes incluyen esplenomegalia, eventos microvasculares y macrovasculares (p. ej., ataques isquémicos transitorios, eritromelalgia, migraña ocular) y prurito aquagénico (picazón provocada por la exposición al agua caliente). El diagnóstico se realiza por hemograma completo, investigación de las mutaciones de JAK2 o rara vez CALR y criterios clínicos. El tratamiento consiste en flebotomía, aspirina en bajas dosis, ruxolitinib, interferón y rara vez trasplante de células madre.
(Véase también Generalidades sobre las neoplasias mieloproliferativas).
La policitemia vera es el más frecuente de las neoplasias mieloproliferativas; en los Estados Unidos, se estima que la incidencia es de 1,97/100.000 (1), y aumenta con la edad. La edad promedio al momento del diagnóstico es de aproximadamente 60 años, pero ocurre mucho antes en las mujeres, que pueden presentarse en su segunda y tercera década, a menudo con síndrome de Budd-Chiari.
Aproximadamente 10-15% de los pacientes finalmente desarrolla mielofibrosis e insuficiencia de la médula ósea (2). La leucemia aguda se produce de forma espontánea en aproximadamente el 1,5 al 7% de los pacientes (3).
Referencias generales
1. Shallis RM, Wang R, Davidoff A, et al. Epidemiology of the classical myeloproliferative neoplasms: The four corners of an expansive and complex map. Blood Reviews. 2020;42:100706. doi.org/10.1016/j.blre.2020.100706
2. Tremblay D, Kremyanskaya M, Mascarenhas J, et al. Diagnosis and Treatment of Polycythemia Vera: A Review. JAMA. 2025;333(2):153-160. doi:10.1001/jama.2024.20377
3. Spivak JL. Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med. 2017;376(22):2168-2181. doi:10.1056/NEJMra1406186
Fisiopatología de la policitemia vera
La policitemia vera es una panmielosis, una afección que se caracteriza por un aumento de la producción de los 3 componentes de la sangre periférica (glóbulos rojos [eritrocitos], glóbulos blancos [leucocitos] y plaquetas). El aumento de la producción limitado a la línea de eritrocitos se denomina eritrocitosis. La eritrocitosis aislada puede observarse en la policitemia vera, pero es más frecuente que se deba a otras causas (véase eritrocitosis secundaria). En la policitemia vera, la producción de eritrocitos es independiente de la concentración sérica de eritropoyetina, que suele ser baja pero puede ser normal. Sin embargo, debido a que el receptor de trombopoyetina es el único receptor del factor de crecimiento en las células madre hematopoyéticas, la trombocitosis puede ocurrir antes de la eritrocitosis.
La hematopoyesis extramedular puede ocurrir en el bazo, el hígado y otros sitios que apoyan la formación de células sanguíneas. En la policitemia vera, a diferencia de lo que ocurre con las eritrocitosis secundarias, el aumento de la masa eritrocítica a menudo se enmascara inicialmente por un incremento en el volumen de plasma que deja el hematocrito en el rango normal. Este es particularmente el caso en las mujeres, que pueden presentar trombosis de la vena hepática y hematocrito normal.
En la policitemia vera, la absorción de hierro aumenta debido a la supresión de la producción de hepcidina. En presencia de deficiencia de hierro de cualquier tipo, los eritrocitos se vuelven cada vez más pequeños microcitosis) porque la concentración de hemoglobina de los eritrocitos se defiende a expensas del volumen de eritrocitos (volumen corpuscular medio [MCV]). Por lo tanto, la eritrocitosis microcítica es una característica distintiva de los pacientes con policitemia vera. Es importante destacar que el nivel de hemoglobina es una medida menos precisa de la eritropoyesis que el recuento de glóbulos rojos o el hematocrito. Las reservas de hierro en la médula ósea pueden ser engañosas ya que la mayor parte del hierro en el cuerpo está en la masa de eritrocitos.
Finalmente, alrededor del 10 al 15% de los pacientes progresan a un síndrome similar a la mielofibrosis primaria, pero con mejor supervivencia en ausencia de anemia.
La transformación a leucemia aguda es rara y puede tardar muchos años en desarrollarse. El riesgo de transformación aumenta en caso de exposición a agentes alquilantes, como clorambucilo y busulfan, el fósforo radiactivo (principalmente de importancia histórica) e hidroxiurea. La leucemia aguda es más común en los hombres, sobre todo después de los 60 años.
Base genética
La policitemia vera es causada por una mutación en una célula madre hematopoyética.
Las mutaciones del gen de Janus cinasa 2 (JAK2) son responsables de la mayoría de los casos de policitemia vera. JAK2 es un miembro de la clase I de la familia de enzimas tirosina cinasa y está involucrado en la transducción de señales para eritropoyetina, trombopoyetina y receptor del granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Específicamente, la mutación en el exón 14 del gen JAK2V617F está presente en el 90% de los pacientes y las mutaciones en el exón 12 del gen JAK2 están presentes en el 5% de los pacientes con policitemia vera. Se han encontrado rara vez mutaciones en calreticulina (CALR) en pacientes con policitemia vera que carecen de una mutación en JAK2 y se han encontrado mutaciones en la proteína adaptadora linfocítica (LNK) en pacientes con eritrocitosis aislada. Estas mutaciones inducen la activación sostenida de la JAK2 cinasa, que causa una producción excesiva de células sanguíneas independiente de la eritropoyetina.
Complicaciones
Las complicaciones de la policitemia vera incluyen:
Trombosis
Hemorragia
En la policitemia vera, el volumen de sangre se expande y el aumento en el número de eritrocitos puede causar hiperviscosidad. La hiperviscosidad predispone a la trombosis macrovascular, lo que provoca accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, infarto de miocardio, oclusión de la vena o la arteria de la retina, infarto esplénico (a menudo con un frote por fricción) o, particularmente en mujeres, síndrome de Budd-Chiari. También pueden ocurrir eventos microvasculares (p. ej., ataque isquémico transitorio, eritromelalgia, migraña ocular).
Las plaquetas pueden funcionar anormalmente si el recuento de plaquetas es > 1.000.000 plaquetas/mcL (> 1000 × 109/L) debido a la deficiencia adquirida del factor de von Willebrand porque las plaquetas se adsorben y proteolizan multímeros de von Willebrand de alto peso molecular. Esta enfermedad de Von Willebrand adquirida predispone a un aumento del sangrado, pero no espontáneo.
El aumento del recambio celular puede causar hiperuricemia, que aumenta el riesgo de gota y cálculos renales de uratos. Los pacientes con policitemia vera son más susceptibles a la enfermedad ácido-péptica debido a la infección por Helicobacter pylori.
Síntomas y signos de la policitemia vera
A menudo, la policitemia vera por sí misma suele ser asintomática pero, por último, el aumento de volumen eritrocítico y de la viscosidad causa debilidad, cefalea, mareos, alteraciones visuales, cansancio y disnea. Con frecuencia, hay prurito, en particular después de un baño o una ducha caliente (prurito acuagénico), que puede ser el síntoma más temprano. La cara puede ser pletórica y las venas retinianas dilatadas. Las palmas y los pies pueden estar rojos, calientes y dolorosos, a veces con isquemia digital (eritromelalgia). Más del 30% de los pacientes presentan esplenomegalia.
La trombosis puede causar síntomas en la zona afectada (p. ej., déficits neurológicos en caso de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, dolor o hinchazón en las piernas en caso de trombosis de miembros inferiores, pérdida de visión unilateral en caso de oclusión vascular retiniana).
Alrededor del 10% de los pacientes presentan hemorragia (en general, digestiva).
El hipermetabolismo puede causar febrícula y pérdida de peso. El hipermetabolismo y la esplenomegalia sugieren una progresión a mielofibrosis secundaria, que es clínicamente indistinguible de la mielofibrosis primaria pero tiene mejor pronóstico.
Diagnóstico de policitemia vera
Hemograma completo y análisis de frotis sanguíneo
Pruebas secuenciales para mutaciones en JAK2, mutaciones en CALR o mutaciones en LNK
Determinación de la masa eritrocítica, si está disponible
La policitemia vera a menudo se sospecha por primera vez debido a un hemograma anormal (p. ej., hemoglobina > 16,5 g/dL [> 165 g/L] en hombres o > 16,0 g/dL [> 160 g/L] en mujeres). Sin embargo, los niveles de hemoglobina y hematocrito pueden ser engañosos. El hematocrito puede ser normal debido a la expansión del volumen plasmático, y la hemoglobina puede ser normal si hay deficiencia de hierro concurrente. Por lo tanto, un recuento elevado de eritrocitos es la medida más útil para diagnosticar la eritrocitosis (véase figura Algoritmo para el diagnóstico de la eritrocitosis).
Algoritmo para el diagnóstico de la eritrocitosis
*Algunos pacientes con apnea obstructiva del sueño tendrán saturación de oxígeno normal cuando se concurran al consultorio. †Una mutación homocigota en el gen EGLN1 produce policitemia de Chuvash. ‡EGLN1 es una proteína codificada por el gen EPAS1. §EPAS1 (también conocido como factor-2alfa inducible por hipoxia [HIF-2alfa]) es una proteína codificada por el gen. EGLN1 = factor 1 inducible por hipoxia de la familia egl-9; EPAS1 = proteína 1 que contiene el dominio endotelial PAS; VHL = von Hippel-Lindau. Datos de Spivak JL, Silver RT. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal. Blood. 2008;112(2):231-239. doi:10.1182/blood-2007-12-128454 |
Junto con la eritrocitosis, el recuento de neutrófilos y plaquetas suele estar aumentado, pero esto no ocurre siempre. La policitemia vera puede presentarse solo con trombocitosis debido a eritrocitosis enmascarada o porque la trombocitosis ocurre antes de la eritrocitosis.
En pacientes que solo presentan incremento del hematocrito, puede haber policitemia vera, primero pero debe considerarse la eritrocitosis secundaria, una causa mucho más frecuente de hematocrito elevado. También hay que considerar la policitemia vera en pacientes con hematocrito normal pero con eritrocitosis microcítica; esta combinación de hallazgos es un signo característico de la policitemia vera.
La policitemia vera también puede sospecharse sobre la base de los hallazgos clínicos, como una trombosis en un sitio inusual, como en el síndrome de Budd-Chiari en las mujeres o una trombosis de la vena porta en los hombres.
El desafío en el diagnóstico de la policitemia vera es que varias otras neoplasias mieloproliferativas pueden tener las mismas mutaciones genéticas y los mismos hallazgos en la médula ósea. Aunque la característica distintiva de la policitemia vera es la eritrocitos, algunos pacientes presentan leucocitosis o trombocitosis aislada y no manifiestan inicialmente un nivel elevado de hematocrito. Las neoplasias mieloproliferativas pueden evolucionar con el tiempo e incluso la mielofibrosis primaria puede transformarse en policitemia vera.
En los pacientes con presunta policitemia vera, deben investigarse mutaciones en JAK2V617F exón 14 y JAK2 exón 12. Si estos resultados son negativos, se solicitan pruebas para mitaciones en CALR y LNK. La presencia de una mutación causal conocida en un paciente con eritrocitosis aislada sugiere con intensidad el diagnóstico de policitemia vera. Si es evidente que no existe eritrocitosis, se debe obtener una medida directa de la masa eritrocítica y el volumen plasmático (p. ej., con eritrocitos marcados con cromo y albúmina marcada con 131, aunque esta prueba suele estar disponible solo en centros especializados) para diferenciar entre policitemia verdadera y relativa y entre policitemia vera y otros trastornos mieloproliferativos (que no tienen aumento de la masa de eritrocitos). Si la eritrocitosis está presente pero no se han excluido las causas secundarias, se debe medir el nivel sérico de eritropoyetina. Los pacientes con policitemia vera suelen tener un nivel bajo o normal-bajo de eritropoyetina en suero; los niveles elevados sugieren una eritrocitosis secundaria.
El aspirado y biopsia de médula ósea no confirman la policitemia vera. Cuando se estudia, el aspirado y biopsia de médula ósea generalmente muestra panmielosis, megacariocitos grandes y agrupados, y en ocasiones, un aumento de las fibras de reticulina. Sin embargo, ningún hallazgo en médula ósea diferencia en forma absoluta la policitemia vera de otros trastornos que causan eritrocitosis excesiva (p. ej., policitemia familiar congénita) o de otras neoplasias mieloproliferativas, de las cuales la policitemia vera es la más frecuente.
La enfermedad de von Willebrand adquirida (como causa de hemorragia) puede diagnosticarse a través de una disminución del nivel plasmático del antígeno factor de von Willebrand mediante la prueba del cofactor de ristocetina.
Las alteraciones de laboratorio inespecíficas que pueden observarse en la policitemia vera debido al aumento de la producción de transcobalamina son un aumento de la vitamina B12 y la capacidad de fijación de B12, hiperuricemia e hiperuricosuria (presentes en ≥ 30% de los pacientes) y menor expresión de MPL (el receptor de trombopoyetina) en los megacariocitos y las plaquetas. Estas pruebas no son necesarias para el diagnóstico.
Tratamiento de la policitemia vera
Flebotomía
Posiblemente terapia con aspirina
Posiblemente terapia dirigida con ruxolitinib o interferón pegilado
Debe individualizarse el tratamiento de acuerdo con la edad, el sexo, la condición física, las manifestaciones clínicas y los hallazgos hematológicos (1). Sin embargo, los criterios previos utilizados para estratificar el tratamiento según la clasificación de alto o bajo riesgo como la edad y la trombocitosis extrema (1.000.000 plaquetas/mcL [1000 × 109/L]) no se han validado prospectivamente y no se recomiendan para guiar el tratamiento. La carga cuantitativa de la mutación del alelo JAK2 V617F es un indicador útil. En general, cuando esta carga del alelo es inferior al 50%, los pacientes tienden a presentar enfermedad asintomática.
Aunque se han hallado recuentos de leucocitos muy altos (> 30.000/mL [> 30 × 109/L]) en relación con la aceleración de la enfermedad, no hay evidencia de que la disminución del recuento de leucocitos con la quimioterapia prolongue la supervivencia. De hecho, la célula madre hematopoyética de la policitemia vera es resistente a la quimioterapia convencional, y la disminución del recuento de leucocitos o plaquetas hasta niveles normales no previene la trombosis si la flebotomía no normaliza la masa de eritrocitos.
Flebotomía
La flebotomía es el pilar del tratamiento. Los objetivos de la flebotomía son hematocrito < 45% en hombres y < 42% en mujeres. Un ensayo aleatorizado mostró que los pacientes asignados al azar a un hematocrito < 45% tuvieron una tasa significativamente menor de muerte cardiovascular y trombosis que aquellos con un hematocrito objetivo de 45 a 50% (2). En el embarazo, el nivel del hematocrito debe reducirse a < 35%; el feto siempre tendrá suficiente hierro.
Inicialmente, se extraen 500 mL en días alternos. En adultos mayores y pacientes con trastornos cardíacos o cerebrovasculares, se extrae un menor volumen de sangre (es decir, 200-300 mL 2 veces por semana). Una vez que el hematocrito está por debajo del valor objetivo, se lo controla mensualmente, y se lo mantiene en este nivel mediante flebotomías adicionales según sea necesario. Si es preciso, puede mantenerse la volemia con soluciones cristaloides o coloides.
Las plaquetas pueden aumentar con la flebotomía, pero este incremento es pequeño y transitorio, y un aumento gradual en el recuento de plaquetas así como en el recuento de leucocitos es una característica de la policitemia vera y no requiere terapia en pacientes asintomáticos.
En pacientes tratados solo con flebotomía, el requisito de flebotomía puede finalmente disminuir notablemente. Esto no es un signo de insuficiencia medular (es decir, la llamada fase gastada) sino que se debe a una expansión del volumen plasmático.
Se están estudiando los miméticos de la hepcidina, como la rusfertida (3). Estos fármacos se utilizan para prevenir la absorción de hierro, que aumenta en la policitemia vera. Pueden evitar la necesidad de una flebotomía adicional una vez que las flebotomías agotaron los depósitos corporales de hierro. Los resultados del ensayo VERIFY han mostrado que el rusfertide reduce el número de flebotomías requeridas, con mejor control del hematocrito y cierta mejoría de los síntomas en comparación con otras terapias (4).
Aspirina
La aspirina alivia los síntomas de eventos microvasculares. Por lo tanto, los pacientes que tienen eritromelalgia, migraña ocular o ataques isquémicos transitorios deben recibir aspirina de 81 a 100 mg por vía oral 1 vez al día, a menos que esté contraindicada (p. ej., debido a enfermedad de von Willebrand adquirida); pueden requerirse dosis más altas pero claramente aumentan el riesgo de hemorragia. La aspirina no reduce la incidencia de eventos macrovasculares y, por lo tanto, no está indicada en pacientes con policitemia vera asintomáticos (a falta de otras indicaciones).
Tratamiento mielosupresor
Numerosos estudios han demostrado que muchos tratamientos mielosupresores utilizados antes, como la hidroxiurea, el fósforo radiactivo y los agentes alquilantes, como el busulfán y el clorambucilo, no reducen la incidencia de la trombosis y no mejoran la supervivencia con respecto a la flebotomía adecuada porque la célula madre hematopoyética afectada es resistete a ellos. Agentes como el clorambucilo, el busulfán, el fósforo radiactivo y la hidroxiurea pueden aumentar la incidencia de leucemia aguda y tumores sólidos; estos agentes no se recomiendan excepto en circunstancias especiales en las que la aspirina y la flebotomía son inadecuadas y cuando agentes como los interferones están contraindicados. La hidroxiurea solo debe ser prescrita por especialistas familiarizados con su uso y control.
Si es necesaria una intervención que no sea la flebotomía (p. ej., debido a síntomas o eventos trombóticos), se prefiere interferón pegilado o ruxolitinib. La anagrelida se ha utilizado para controlar el recuento de plaquetas, pero provoca toxicidad cardíaca y renal y puede causar anemia.
En la policitemia vera, peginterferón alfa-2b, peginterferón alfa-2a y ropeginterferón alfa-2b (5) se dirigen específicamente a las células madre hematopoyéticas afectadas pero no a las células madre normales. Estos fármacos generalmente son bien tolerados y son eficaces para controlar el prurito y la producción excesiva de sangre, así como para reducir el tamaño del bazo. El ropeginterferón alfa-2b solo necesita administrarse cada 2 a 4 semanas, con mucha menor frecuencia que otros productos de interferón alfa (p. ej., día por medio). Los interferones pueden usarse de manera segura durante el embarazo. Alrededor del 20% de los pacientes logran una remisión molecular completa, que puede tardar varios años en alcanzarse.
El ruxolitinib, un inhibidor inespecífico de JAK, se usa en la policitemia vera y en la mielofibrosis pospolicitemia vera. En la policitemia vera, generalmente se administran 10 mg por vía oral 2 veces al día, y se continúa mientras se mantenga la respuesta sin toxicidad excesiva. En pacientes intolerantes o resistentes a la hidroxiurea, el ruxolitinib demostró una mejor respuesta molecular, así como tasas superiores de remisión completa y supervivencia libre de eventos en comparación con la mejor atención sintomática (6).
No es necesario reducir el recuento de leucocitos o de plaquetas hasta alcanzar valores normales en pacientes sin síntomas.
Tratamiento de las complicaciones
Debe tratarse la hiperuricemia con alopurinol 300 mg por vía oral 1 vez al día si causa síntomas o si los pacientes reciben tratamiento mielosupresor simultáneo.
El prurito puede tratarse con antihistamínicos, pero a menudo es difícil de controlar; el ruxolitinib y el interferón son eficaces. La colestiramina, la ciproheptadina, la cimetidina, la paroxetina o la fototerapia con PUVA también pueden ser exitosos. Después de bañarse, debe secarse suavemente la piel. Las acciones para evitar desencadenantes del prurito son importantes.
Trombosis: la profilaxis antitrombótica sistemática no suele estar indicada, y tras un evento trombótico se utilizan los antitrombóticos que se consideran el tratamiento de referencia.
Referencias del tratamiento
1. Spivak JL. How I treat polycythemia vera. Blood. 2019;134(4):341–352. doi:10.1182/blood.2018834044
2. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med. 2013;368:22–33. doi:10.1056/NEJMoa1208500
3. Kremyanskaya M, Kuykendall AT, Pemmaraju, N, et al. Rusfertide, a Hepcidin Mimetic, for Control of Erythrocytosis in Polycythemia Vera. N Engl J Med. 2024;390(8):723-735. doi: 10.1056/NEJMoa2308809
4. Kuykendall AT, Pemmaraju N, Petit KM, et al. Results from VERIFY, a phase 3, double-blind, placebo (PBO)-controlled study of rusfertide for treatment of polycythemia vera (PV). [2025 ASCO Annual Meeting II abstract]. J Clin Onc. 2025;43(17) suppl. doi:10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA
5. Gisslinger H, Klade C, Georgiev P, et al. Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study [published correction appears in Lancet Haematol. 2020 Apr;7(4):e279. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30069-7.]. Lancet Haematol. 2020;7(3):e196-e208. doi:10.1016/S2352-3026(19)30236-4
6. Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol. 2023; 41(19):3534–3544. doi:10.1200/JCO.22.01935
Pronóstico de la policitemia vera
La disponibilidad de modalidades de tratamiento más nuevas ha mejorado el pronóstico de la policitemia vera con el tiempo (1, 2).
La trombosis es la causa de muerte más frecuente de morbilidad y muerte, seguida de las complicaciones de la mielofibrosis y el desarrollo de leucemia.
Las mutaciones genéticas y las anomalías citogenéticas pueden ayudar a identificar subgrupos de pronóstico.
Referencias del pronóstico
1. Spivak, JL. Myeloproliferative Neoplasms: Challenging Dogma. J Clin Med. 2024;13(22):6957.doi: 10.3390/jcm13226957
2. Abu-Zeinah G, Silver RT, Abu-Zeinah K, Scandura JM. Normal life expectancy for polycythemia vera (PV) patients is possible. Leukemia. 2022;36, 569–572. doi:10.1038/s41375-021-01447-3
Conceptos clave
La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa crónica que involucra un aumento de la producción de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.
La policitemia vera se debe a mutaciones que comprometen JAK2 o, rara vez, LNK en las células madre hematopoyéticas, que conduce a la activación sostenida de la JAK2 cinasa, lo que provoca una producción excesiva de células sanguíneas.
Las complicaciones incluyen trombosis, hemorragia e hiperuricemia; algunos pacientes finalmente desarrollan mielofibrosis o rara vez la transformación a leucemia aguda.
La policitemia vera es a menudo la primera sospecha debido a un hematocrito elevado; los neutrófilos y las plaquetas están por lo general aumentados, pero no siempre.
Prueba para mutaciones de JAK2, y LNK
El aspirado y la biopsia de médula ósea y los niveles de eritropoyetina en el suero no suelen ser útiles para el diagnóstico.
La flebotomía es esencial cuando el hematocrito es < 45% en hombres y < 42% en mujeres.
El ruxolitinib y el interferón pegilado son los mielosupresores preferidos.
