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Leucemia linfocítica crónica (LLC)

Por

Ashkan Emadi

, MD, PhD, University of Maryland;


Jennie York Law

, MD, University of Maryland

Última modificación del contenido dic. 2018
Información: para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí para obtener la versión para público general.
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La leucemia linfocítica crónica (LLC) se caracteriza por la acumulación progresiva de linfocitos B malignos fenotípicamente maduros. Los sitios primarios de la enfermedad incluyen la sangre periférica, la médula ósea, el bazo y los ganglios linfáticos. Los signos y los síntomas pueden estar ausentes o pueden observarse adenopatías, esplenomegalia, hepatomegalia, fatiga, fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso no intencional y saciedad temprana. El diagnóstico se realiza mediante citometría de flujo e inmunofenotipo de sangre periférica. El tratamiento se retrasa hasta que se desarrollan los síntomas y generalmente involucra quimioterapia e inmunoterapia. Sin embargo, los tratamientos están evolucionando y los regímenes de primera línea pueden incluir agentes específicos como los inhibidores de la tirosina cinasa Bruton (Btk) y Bcl-2, con o sin quimioterapia.

La leucemia linfocítica crónica es el tipo de leucemia más común en el mundo occidental. La American Cancer Society estimó que en 2018 en los Estados Unidos ocurrirían aproximadamente 20.940 nuevos casos de LLC y aproximadamente 4510 muertes; la mayoría de los casos y casi todas las muertes corresponderían a adultos. La edad promedio de un paciente con LLC es de 70 años. La LLC es muy infrecuente en niños. El riesgo promedio de LLC durante toda la vida en ambos sexos es de aproximadamente 0,57% (1 cada 175 estadounidenses).

Si bien se desconoce la causade la LLC, algunos casos parecen tener un componente hereditario. La LLC es rara en Japón y China, y la incidencia no parece estar aumentada en los japoneses que han emigrado a los Estados Unidos, lo que sugiere la importancia de los factores genéticos. La LLC es más común en judíos con ascendencia europea oriental.

Fisiopatología

En la leucemia linfocítica crónica, las células B CD5 + sufren una transformación maligna. Las células B se activan continuamente mediante la adquisición de mutaciones que conducen a la linfocitosis monoclonal de células B (LMB). La acumulación adicional de anormalidades genéticas y la posterior transformación oncogénica de las células B monoclonales produce LLC. Los linfocitos inicialmente se acumulan en la médula ósea y luego se extienden a los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides, lo que eventualmente induce esplenomegalia, hepatomegalia y síntomas sistémicos como fatiga, fiebre, sudores nocturnos, saciedad temprana y pérdida de peso involuntaria.

A medida que progresa la LLC, la hematopoyesis anormal causa anemia, neutropenia, trombocitopenia y menor producción de inmunoglobulinas. La hipogammaglobulinemia puede desarrollarse en hasta dos tercios de los pacientes, lo que aumenta el riesgo de complicaciones infecciosas. Los pacientes tienen una mayor susceptibilidad a las anemias hemolíticas autoinmunes (con una prueba de antiglobulina directa positiva) y a la trombocitopenia autoinmune.

La LLC puede evolucionar a leucemia prolinfocítica de células B y puede transformarse en un linfoma no Hodgkin de mayor grado. Aproximadamente del 2 al 10% de los casos de LLC se convierten en linfoma difuso de células B grandes (llamada transformación de Richter).

Signos y síntomas

A menudo, los pacientes son asintomáticos al principio, con comienzo insidioso de síntomas inespecíficos (p. ej., cansancio, anorexia, descenso de peso, fiebre y/o sudoración nocturna), que pueden instar a una evaluación urgente. Más del 50% de los pacientes tienen adenopatías. La adenopatía puede ser localizada (los más frecuentemente involucrados son los ganglios linfáticos cervicales y los supraclaviculares) o generalizada. La esplenomegalia y la hepatomegalia son menos comunes que las adenopatías. La afectación cutánea (leucemia cutis) es rara.

Diagnóstico

  • Hemograma completo y frotis periférico

  • Citometría de flujo de la sangre periférica

  • Inmunofenotipificación

El diagnóstico de leucemia linfocítica crónica se sospecha por primera vez cuando se encuentra una linfocitosis periférica absoluta > 5000/mcL. La citometría de flujo e sangre periférica puede confirmar la clonalidad de las células B circulantes. Los linfocitos circulantes deben expresar las cadenas ligeras CD5, CD19, CD20, CD23 y kappa o lambda. En los pacientes con un recuento absoluto de linfocitos < 5000/mcL pero con evidencia de clonalidad se diagnostica linfocitosis de células B monoclonales. Alrededor del 1 al 2% de los casos de linfocitosis de células B monoclonales progresa a LLC en un año (1). No se necesita aspirado ni biopsia de médula ósea para el diagnóstico de la LLC. Sin embargo, si se efectúa biopsia, la médula a menudo muestra > 30% de linfocitos.

Otros hallazgos en el momento del diagnóstico pueden incluir hipogammaglobulinemia (< 15% de los casos), aumento de lactato deshidrogenasa (LDH), el ácido úrico y las enzimas hepáticas y, rara vez, hipercalcemia. Los estudios citogenéticos y moleculares realizados a partir de sangre periférica en el momento del diagnóstico ayudan a determinar el pronóstico.

La clasificación utiliza los sistemas de estadificación de Rai o Binet. Ninguno de los sistemas predice efectivamente la progresión temprana de la enfermedad. Las imágenes de rutina no se recomiendan para la estadificación inicial. (véase tabla Estadificación clínica del la leucemia linfocítica crónica).

Tabla
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Estadificación clínica de la leucemia linfocítica crónica*

Clasificación y estadio

Descripción

Rai

Estadio 0

Linfocitosis absoluta > 10.000/microL en sangre y 30% de linfocitos en médula ósea

Estadio I

Estadio 0 más adenomegalias

Estadio II

Estadio 0 más hepatomegalia o esplenomegalia

Estadio III

Estadio 0 más anemia con Hb < 11 g/dL

Estadio IV

Estadio 0 más trombocitopenia con recuentos de plaquetas < 100.000/microL

Binet

Estadio A

Linfocitosis absoluta > 10.000/microL en sangre y 30% de linfocitos en médula ósea

Hb 10 g/dL

Las plaquetas 100.000/microL

con compromiso de 2 sitios*

Estadio B

Igual que en el estadio A, pero 3-5 sitios afectados

Estadio C

Igual que en el estadio A o B, pero Hb < 10 g/dL o plaquetas < 100.000/microL

*Sitios considerados: ganglios linfáticos cervicales, axilares e inguinales; hígado y bazo.

Referencia del diagnóstico

Pronóstico

La evolución natural de la leucemia linfocítica crónica es muy variable. La supervivencia varía aproximadamente de 2 a 20 años, con una mediana de aproximadamente 10 años. Los pacientes que presentan al diagnóstico estadio de Rai de 0 a II pueden sobrevivir durante 5 a 20 años sin tratamiento.

Otras características pronósticas de la LLC incluyen

  • Tiempo de duplicación de los linfocitos

  • Anomalías genéticas específicas

El tiempo de duplicación de los linfocitos es la cantidad de meses que se tarda en duplicar el recuento absoluto de linfocitos. Los pacientes no tratados con un tiempo de duplicación de linfocitos < 12 meses tienen un curso clínico más agresivo.

Las anomalías citogenéticas específicas de alto riesgo incluyen del(17p) y del(11q). Otras características pronósticas adversas incluyen un gen variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina no mutado, la presencia de CD38 en la citometría de flujo y la expresión de ZAP-70.

Tratamiento

  • Quimioinmunoterapia, agentes biológicos y a veces radioterapia

  • Tratamiento de sostén

La leucemia linfocítica crónica se considera incurable con el tratamiento de referencia actual; la terapia está dirigida a la mejoría de los síntomas. Por lo tanto, el tratamiento se mantiene hasta que ocurre uno de las siguientes:

  • Síntomas atribuidos a la LLC

  • Linfocitosis progresiva con un aumento ≥ 50% durante un período de 2 meses

  • Tiempo de duplicación de linfocitos de menos de 6 meses

Los síntomas que indican la necesidad de tratamiento en pacientes con LLC incluyen

  • Síntomas constitucionales (fiebre, sudoración nocturna, fatiga extrema, pérdida de peso)

  • Hepatomegalia significativa, esplenomegalia o linfadenopatías

  • Infecciones recurrentes

  • Anemia y/o trombocitopenia sintomática

Las opciones de tratamiento dirigidos incluyen

  • Quimioinmunoterapia

  • Terapia dirigida

  • Radioterapia

La terapia de soporte incluye

  • Transfusión de concentrado de eritrocitos para la anemia

  • Transfusiones de plaquetas para la hemorragia asociada con trombocitopenia

  • Antimicrobianos para infecciones por bacterias, hongos o virus

Como la neutropenia y la hipogammaglobulinemia limitan la destrucción bacteriana, el tratamiento antibiótico debe ser bactericida. Deben considerarse infusiones de gamma-globulina para el tratamiento en pacientes con hipogammaglobulinemia e infecciones resistentes al tratamiento o, con fines profilácticos cuando se producen 2 infecciones graves en el término de 6 meses.

Terapia inicial

La quimioinmunoterapia tiene como objetivo

  • Aliviar los síntomas

  • La inducción de remisiones duraderas

  • Prolonga la sobrevida

No existe un régimen de inmunoquimioterapia cnvencional. La selección de la terapia inicial depende de las características del paciente, las características específicas de la enfermedad, como la presencia de del(17p) y los objetivos generales de la terapia.

Se han usado análogos de purina (p. ej., fludarabina) así como agentes alquilantes (bendamustina, clorambucilo, ciclofosfamida) en combinación con un anticuerpo monoclonal anti-CD20, rituximab. A los pacientes no tratados que pueden tolerar la quimioterapia a menudo se les ofrece una combinación de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab. Alternativamente, a los pacientes de edad avanzada no tratados a menudo se les ofrece bendamustina y rituximab porque este régimen es más fácil de tolerar (1).

La LLC con del(17p) a menudo es refractaria a la quimioinmunoterapia, pero se ha demostrado que ibrutinib mejora el resultado. Ibrutinib es un nuevo inhibidor oral de la tirosina cinasa Bruton (Btk), una enzima esencial para la activación de varias vías que mejoran la supervivencia de las células de la LLC. En la actualidad se llevan a cabo estudios que comparan la monoterapia con ibrutinib más quimioinmunoterapia.

En pacientes mayores con afecciones comórbidas, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 obinutuzumab se agrega al clorambucilo. El obinutuzumab se dirige a la misma proteína de superficie de la célula de la LLC que el rituximab. Se ha descubierto recientemente que obinutuzumab más clorambucilo fueron superiores a rituximab más clorambucilo en la prolongación de la supervivencia libre de progresión y el logro de una respuesta completa (2).

Leucemia linfocítica crónica recidivante o refractaria

La LLC recidivante o refractaria debe confirmarse histológicamente antes de reiniciar el tratamiento. La transformación a linfoma de células grandes (transformación de Richter) debe excluirse específicamente. Los pacientes asintomáticos con LLC recurrente se controlan en forma estrecha para detectar síntomas que justifiquen el tratamiento. Los factores que influyen en la elección del tratamiento en la recidiva incluyen

  • Terapia inicial utilizada

  • Duración inicial de la respuesta

El ibrutinib (un inhibidor de Btk) puede mejorar la tasa de respuesta y la supervivencia libre de progresión en la LLC recidivante o refractaria. El ibrutinib se mantiene hasta que se desarrolla toxicidad o la enfermedad progresa. Otras terapias dirigidas eficaces para la leucemia linfocítica crónica recidivante incluyeron idelalisib (un inhibidor oral de la fosfoinosítido 3'-cinasa [PI3K] delta) y venetoclax (un inhibidor oral de Bcl-2). El venetoclax puede usarse en pacientes con del(17p) que hayan recibido al menos una terapia previa.

La monoterapia con un anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab, ofatumumab, obinutuzumab) puede paliar los síntomas de forma transitoria.

Debe considerarse el trasplante de células madre alogénicas para pacientes en buen estado físico.

Radioterapia

Puede practicarse irradiación paliativa en regiones con adenopatías o para el compromiso hepático y esplénico que no responde a la quimioterapia. En ocasiones, la irradiación corporal total en pequeñas dosis es exitosa para mejorar transitoriamente los síntomas.

Referencias del tratamiento

  • 1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942, 2016.

  • 2. Goede V, Fischer K, Busch R, et al: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. New Engl J Med 370:1101–1111, 2014.

Conceptos clave

  • La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia maligna linfoproliferativa asintomática que involucra linfocitos maduros y afecta predominantemente a personas mayores.

  • La LLC es el tipo más común de leucemia en el mundo occidental.

  • La evolución natural es muy variable.

  • El tratamiento en general no es curativo y no se inicia hasta que se desarrollan los síntomas.

  • La quimioinmunoterapia disminuye los síntomas y prolonga la supervivencia.

Información: para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí para obtener la versión para público general.
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