La enfermedad de Addison es un trastorno hipofuncionante insidioso y en general progresivo de la corteza suprarrenal. Puede desencadenar una crisis suprarrenal con colapso cardiovascular. El diagnóstico es clínico y se basa en el hallazgo de concentraciones plasmáticas elevadas de hormona adrenocorticotrofina (ACTH) con concentraciones plasmáticas bajas de cortisol. El tratamiento depende de la causa, pero suele realizarse con hidrocortisona y, en ocasiones, otras hormonas.
(Véase también Generalidades sobre la función suprarrenal).
La enfermedad de Addison se desarrolla en alrededor de 4/100.000 individuos por año. Se identifica en personas de todas las edades, con una incidencia equivalente en ambos sexos y una tendencia a manifestarse clínicamente durante situaciones de estrés metabólico, infección o traumatismos.
La crisis suprarrenal (establecimiento de síntomas graves) puede precipitarse ante una infección aguda. La infección es una causa común, en especial cuando hay septicemia. Otras causas incluyen traumatismos, cirugía y pérdida de sodio debido a sudoración excesiva. Incluso con tratamiento, la enfermedad de Addison puede causar un ligero aumento en la mortalidad. No está claro si este aumento se debe a las crisis suprarrenales tratadas inadecuadamente o a complicaciones a largo plazo de un exceso inadvertido de reposición hormonal.
Etiología de la enfermedad de Addison
En los Estados Unidos, alrededor del 70% de los pacientes con enfermedad de Addison presenta atrofia idiopática de la corteza suprarrenal, que puede ser secundaria a procesos autoinmunitarios. El resto se debe a la destrucción de la corteza suprarrenal por un granuloma (p. ej., tuberculosis, histoplasmosis), un tumor, amiloidosis, una hemorragia o necrosis inflamatoria. El hipofuncionamiento de la corteza suprarrenal también puede deberse a la administración de fármacos que bloquean la síntesis de corticoides (p. ej., ketoconazol, el anestésico etomidato).
La enfermedad de Addison puede coexistir con diabetes mellitus o hipotiroidismo en pacientes con síndrome de deficiencia poliglandular. En los niños, la causa más frecuente de insuficiencia suprarrenal primaria es la hiperplasia suprarrenal congénita, pero otros trastornos genéticos son cada vez más reconocidos como causas.
Fisiopatología de la enfermedad de Addison
Se identifican deficiencias tanto de mineralocorticoides como de glucocorticoides.
Deficiencia de mineralocorticoides
Dado que los mineralocorticoides estimulan la reabsorción de sodio y la excreción de potasio, su deficiencia aumenta la excreción de sodio y disminuye la de potasio, principalmente en la orina, aunque también en el sudor, la saliva y el tubo digestivo. En consecuencia, el paciente presenta hiponatremia e hiperpotasemia.
La pérdida de sal y agua por orina causa deshidratación grave, hipertonicidad del plasma, acidosis, hipovolemia, hipotensión arterial y, por último, colapso circulatorio. No obstante, cuando la insuficiencia suprarrenal es secundaria a una producción inadecuada de ACTH (insuficiencia suprarrenal secundaria), las concentraciones de electrolitos suelen ser normales o solo están levemente alteradas, y los problemas circulatorios son menos graves.
Deficiencia de glucocorticoides
La deficiencia de glucocorticoides contribuye al desarrollo de hipotensión arterial y aumenta en forma significativa la sensibilidad a la insulina, además de generar trastornos en el metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y las proteínas. En ausencia de cortisol, se sintetiza una cantidad insuficiente de hidratos de carbono a partir de las proteínas, con generación de hipoglucemia y disminución de las reservas hepáticas de glucógeno. A continuación se desarrolla debilidad, en parte debido a la función neuromuscular deficiente. La resistencia a las infecciones, los traumatismos y otros tipos de estrés está disminuida. La debilidad miocárdica y la deshidratación reducen el gasto cardíaco y el paciente puede presentar una insuficiencia circulatoria.
La reducción de la cortisolemia estimula la producción hipofisaria de ACTH y aumenta la concentración sanguínea de beta-lipotropina, que tiene actividad estimulante de los melanocitos y, junto con la ACTH, causa la hiperpigmentación de la piel y de las mucosas característica de la enfermedad de Addison. Por lo tanto, la insuficiencia suprarrenal secundaria a una insuficiencia hipofisaria no causa hiperpigmentación.
Signos y síntomas de la enfermedad de Addison
La debilidad, el cansancio y la hipotensión ortostática son signos y síntomas tempranos de enfermedad de Addison.
La hiperpigmentación se caracteriza por bronceado extenso de las porciones expuestas del cuerpo y en menor medida de las no expuestas, en especial las áreas que soportan presión (prominencias óseas), la piel, las cicatrices y las superficies extensoras. Con frecuencia se identifican efélides o pecas de color oscuro en la frente, la cara, el cuello y los hombros. Aparecen áreas de cambios de coloración negro-azuladas en las aréolas y las mucosas de los labios, la boca, el recto y la vagina.
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Los pacientes suelen presentar anorexia, náuseas, vómitos y diarrea. También puede informarse una disminución de la tolerancia al frío, con hipometabolismo. El paciente puede presentar vértigo y síncope.
El establecimiento gradual y la naturaleza inespecífica de los síntomas tempranos suelen confundir el diagnóstico inicial con la neurosis.
La pérdida de peso, la deshidratación y la hipotensión arterial son características de los estadios más avanzados de la enfermedad de Addison.
Crisis suprarrenal
La crisis suprarrenal se caracteriza por
Astenia (debilidad) profunda
Dolor intenso en el abdomen, la región dorsal o ambos
Colapso vascular periférico
Falla renal con azoemia
La temperatura corporal puede ser baja, aunque en ocasiones los pacientes desarrollan fiebre elevada, en particular cuando la crisis es desencadenada por una infección aguda.
Un número significativo de pacientes con pérdida parcial de la función suprarrenal (reserva adrenocortical limitada) se encuentra bien, pero cuando se expone a un estrés fisiológico (p. ej., cirugía, infección, quemaduras, enfermedades críticas) experimenta una crisis suprarrenal. El shock y la fiebre pueden ser los únicos signos.
Diagnóstico de la enfermedad de Addison
Concentraciones de electrolitos
Cortisol sérico
Hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en plasma
En ocasiones, prueba de estimulación con ACTH
Los signos y los síntomas clínicos sugieren una insuficiencia suprarrenal. A veces, el diagnóstico se considera solo cuando se descubren anomalías características de los electrolitos séricos, que incluyen bajo contenido de sodio, alto contenido de potasio, bajo nivel de bicarbonato y alto contenido de nitrógeno ureico en sangre (véase tabla Resultados de las pruebas que sugieren enfermedad de Addison).
Resultados de las pruebas que sugieren una enfermedad de Addison
Estudio | Resultado |
|---|---|
Panel químico en sangre | |
Sodio sérico | < 135 mEq/L (< 135 mmol/L) |
Potasio sérico | > 5 mEq/L (> 5 mmol/L) |
Índice sodio:potasio sérico | < 30:1 |
Glucemia, en ayunas | < 50 mg/dL (< 2,8 mmol/L) |
Bicarbonato plasmático | < 15–20 mEq/L (< 15–20 mmol/L) |
Nitrógeno ureico en sangre | > 20 mg/dL (> 7,1 mmol/L) |
Hematología | |
Hematocrito | Elevado |
Recuento leucocitario | Bajo |
Linfocitos | Linfocitosis relativa |
Eosinófilos | Aumentado |
Estudios de diagnóstico por imágenes | |
Rx o TC | Evidencias de
|
Diagnósticos diferenciales
Las diversas manifestaciones de la enfermedad de Addison también pueden ser causadas por numerosos otros trastornos.
La hiperpigmentación puede ser secundaria al carcinoma broncogénico, a la ingestión de metales pesados (p. ej., hierro, plata), dermopatías crónicas o hemocromatosis (aunque la hiperpigmentación secundaria a la sobrecarga de hierro puede deberse en parte a la insuficiencia suprarrenal causada por el depósito de hierro en las glándulas suprarrenales). El síndrome de Peutz-Jeghers se caracteriza por pigmentación de las mucosas yugal y rectal. Los pacientes con vitiligo muchas veces desarrollan hiperpigmentación, en cuyo caso puede sospecharse una enfermedad de Addison, aunque otras enfermedades también pueden presentar esta asociación.
La debilidad generada por la enfermedad de Addison disminuye con el reposo, a diferencia de la asociada con trastornos neuropsiquiátricos, que con frecuencia es peor durante la mañana que después de la actividad. La mayoría de las miopatías que causan debilidad pueden distinguirse por su distribución, la ausencia de pigmentación anormal y el hallazgo de pruebas de laboratorio características (véase también Debilidad).
Los pacientes con insuficiencia suprarrenal desarrollan hipoglucemia después del ayuno debido a la reducción de la gluconeogénesis y a menudo experimentan pérdida de peso, que no se comprende completamente, pero que se debe al menos en parte a la deficiencia de volumen extracelular. En cambio, los pacientes con hipoglucemia secundaria a la secreción excesiva de insulina, en general tienen mayor apetito y ganan peso y pueden presentar una función suprarrenal normal.
La hiponatremia causada por la enfermedad de Addison debe distinguirse de la identificada en pacientes edematizados con cardiopatía o hepatopatía (en particular en los que reciben diuréticos), de la hiponatremia dilucional del síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH), y de la nefropatía perdedora de sal. A diferencia de aquellos pacientes con enfermedad de Addison, estos pacientes no suelen presentar hiperpigmentación, hiperpotasemia ni aumento de la concentración de nitrógeno ureico en sangre.
Estudios complementarios
Las pruebas de laboratorio, que deben comenzar con concentraciones sanguíneas matutinas de cortisol y ACTH, confirman la insuficiencia suprarrenal (véase tabla Pruebas de confirmación en suero para la enfermedad de Addison). El aumento de la concentración de ACTH (≥ 50 pg/mL [≥ 11 pmol/L]) con hipocortisolemia (< 5 microg/dL [< 138 nmol/L]) permite confirmar el diagnóstico, sobre todo en pacientes sometidos a tensiones intensas o en estado de shock. Las concentraciones bajas de ACTH (< 5 pg/mL [< 1,1 pmol/L]) y cortisol sugieren una insuficiencia suprarrenal secundaria. Debe destacarse que las concentraciones normales de ACTH son inapropiadas cuando los niveles de cortisolemia son muy bajos.
Si las concentraciones de ACTH y cortisol son limítrofes y se sospecha una insuficiencia suprarrenal de acuerdo con la evaluación clínica, en particular en un paciente que va a ser sometido a una cirugía mayor, hay que pedir una prueba de provocación. Si se cuenta con muy poco tiempo (p. ej., cirugía de urgencia), el paciente debe recibir hidrocortisona empírica (p. ej., 100 mg por vía intravenosa o intramuscular).
Prueba de provocación
La enfermedad de Addison se diagnostica cuando se observa que la administración de ACTH exógena no es capaz de aumentar la cortisolemia. La insuficiencia suprarrenal secundaria se diagnostica cuando se detecta una prolongación en la prueba de estimulación con ACTH, una prueba de estimulación con glucagón o una prueba de tolerancia a la insulina.
La prueba de estimulación con ACTH consiste en la inyección de 250 mcg de cosintropina (ACTH sintética) por vía intravenosa o intramuscular, seguida por la determinación de los niveles de cortisol sérico. Algunos expertos creen que en los pacientes en los que se sospecha insuficiencia suprarrenal secundaria debe indicarse una prueba de estimulación con una dosis baja de ACTH (1 mcg por vía intravenosa en lugar de la dosis estándar de 250 mcg) porque estos pacientes pueden reaccionar con resultados normales al administrar dosis más altas. Los pacientes tratados con suplementos de glucocorticoides o espironolactona no deben recibirlos el día de la prueba.
El rango normal de cortisolemia previa a la inyección tiene algunas variaciones dependiendo del método de laboratorio utilizado pero típicamente oscila entre 5 y 25 mcg/dL (entre 138 y 690 nmol/L) y se duplica en 30 a 90 minutos, para alcanzar al menos 20 mcg/dL (552 nmol/L). Los pacientes con enfermedad de Addison presentan concentraciones bajas o normales-bajas antes de la inyección que no aumentan por encima de un valor máximo de 15 a 18 mcg/dL (414 a 497 nmol/L) a los 30 minutos. Sin embargo, los valores normales precisos dependen de la prueba específica de cortisol utilizada, y el rango normal debe ser verificado para cada laboratorio.
En las pruebas de estimulación con glucagón, los niveles plasmáticos de ACTH y cortisol no aumentan en respuesta al glucagón en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria.
En la prueba de tolerancia a la insulina, los niveles de ACTH y cortisol no aumentan en respuesta a una concentración intravenosa suficiente de insulina regular que causa una reducción de la glucemia hasta un nivel crítico. La prueba de tolerancia a la insulina conlleva un riesgo de convulsión por hipoglucemia y no se recomienda en pacientes con sospecha de insuficiencia suprarrenal grave.
Pruebas de confirmación en suero para la enfermedad de Addison
Estudio | Resultado |
|---|---|
ACTH plasmática | Alto (≥ 50 pg/mL [> 11 pmol/L]) |
Cortisol sérico | Baja (< 5 mcg/dL [< 138 nmol/L]) |
Prueba de estimulación con ACTH | Por debajo de lo normal(es decir, el cortisol a los 30 minutos debe ser < 15-18 mcg/dL [< 414–497 nmol/L], según la prueba) |
Prueba de estimulación con ACTH prolongada (24 horas) | El cortisol debe ser inferior al normal a la hora y no debe subir más a las 24 horas |
ACTH = hormona adrenocorticotropina. | |
Puede observarse una respuesta por debajo de lo normal al cosintropina en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria. No obstante, como la insuficiencia hipofisaria puede producir una atrofia suprarrenal (y por ende, una incapacidad para responder a la ACTH), el paciente puede requerir cebado suprarrenal, con 1 mg de ACTH de acción prolongada 1 vez al día 3 días antes de la prueba de estimulación con ACTH si se sospecha una enfermedad hipofisaria. Después de esta estimulación, debe observarse una respuesta normal a la prueba con un aumento del cortisol sérico a > 20 mcg/dL (> 552 nmol/L).
Una prueba de estimulación con ACTH prolongada (muestra de 24 horas) puede servir para diagnosticar una insuficiencia suprarrenal secundaria (o terciaria, es decir, de origen hipotalámico). En ese caso, debe administrarse 1 mg de cosintropina por vía intramuscular y se mide la cortisolemia en varios intervalos por 24 horas, usualmente a 1, 6, 12 y 24 horas. Los resultados de la primera hora son similares en la prueba corta (se suspende la recolección de la muestra después de 1 hora) y en las pruebas prolongadas, pero en la enfermedad de Addison no se observa un aumento adicional después de los primeros 60 minutos. En la insuficiencia suprarrenal secundaria y terciaria, la cortisolemia continúa en aumento durante ≥ 24 horas. Sólo cuando existe atrofia suprarrenal de larga data debe administrarse cebado suprarrenal (con ACTH de larga duración). La prueba corta simple suele indicarse en primer lugar, porque una respuesta normal evita la necesidad de otras evaluaciones.
Si se sospecha una crisis suprarrenal, la confirmación de la enfermedad de Addison con estimulación con ACTH se retrasa hasta la recuperación del paciente. Si se evalúa la estimulación con ACTH, el aumento de la concentración de ACTH junto con la disminución de la cortisolemia confirman el diagnóstico.
Pruebas para la etiología
En las sociedades occidentales, la causa suele asumirse como autoinmunitaria, salvo que se evidencie lo contrario. Pueden buscarse autoanticuerpos suprarrenales y debe solicitarse una radiografía de tórax para detectar tuberculosis. En la enfermedad de Addison autoinmunitaria, los anticuerpos suprarrenales suelen ser positivos, al menos inicialmente.
Fuera de las sociedades occidentales, la tuberculosis es una causa común, por lo que debe realizarse una radiografía de tórax; si hay dudas, la TC de las glándulas suprarrenales es útil. En los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, las glándulas suprarrenales están atrofiadas, mientras que en aquellos con tuberculosis u otros granulomas, las glándulas suprarrenales están aumentadas de tamaño (en el período inicial) con calcificaciones frecuentes. La hiperplasia suprarrenal bilateral, en especial en niños y adultos jóvenes, sugiere un defecto enzimático genético. La hemorragia suprarrenal suele ser evidente en la TC.
Tratamiento de la enfermedad de Addison
Hidrocortisona o prednisolona
Fludrocortisona
Aumento de la dosis durante enfermedades intercurrentes
En condiciones normales, la concentración máxima de cortisol se secreta durante la mañana y la concentración mínima, durante la noche. En consecuencia, la hidrocortisona (idéntica al cortisol) debe administrarse en 2 o 3 dosis divididas, con dosis diarias totales de entre 15 y 20 mg. Un régimen consiste en la administración de la mitad de la dosis durante la mañana y la otra mitad dividida entre la hora del almuerzo y la tarde (p. ej., 10, 5 y 5 mg). Otros profesionales administran dos terceras partes de la dosis por la mañana y una tercera parte por la tarde. Deben evitarse las dosis justo antes de acostarse porque pueden causar insomnio. En forma alternativa, puede indicarse la administración de 4 a 5 mg de prednisolona por vía oral durante la mañana y posiblemente el agregado de 2,5 mg por vía oral por la noche.
Asimismo, se recomienda el aporte de 0,1 a 0,2 mg de fludrocortisona por vía oral para reponer la aldosterona. La forma más fácil de ajustar la dosis de fludrocortisona es titularla para normalizar la tensión arterial y los niveles séricos de potasio. La hidratación normal y la ausencia de hipotensión ortostática indican que la terapia de reposición es adecuada. En algunos pacientes, la fludrocortisona causa hipertensión arterial, que se trata con reducción de la dosis o mediante la administración de un antihipertensivo no diurético. Algunos médicos tienden a usar una dosis demasiado baja de fludrocortisona en un esfuerzo por evitar el uso de antihipertensivos.
Las enfermedades intercurrentes (p. ej., infecciones) pueden ser graves y deben tratarse de manera exhaustiva. La dosis de hidrocortisona que recibía el paciente debe duplicarse durante esta enfermedad. Si las náuseas y los vómitos contraindican la administración por vía oral, debe implementarse terapia parenteral. Es necesario indicar suplementos de prednisolona o hidrocortisona, y los pacientes deben aprender a autoadministrarse la hidrocortisona por vía parenteral en situaciones urgentes. El paciente debe tener acceso inmediato a una jeringa precargada con 100 mg de hidrocortisona por vía subcutánea. Un brazalete o una tarjera en la billetera donde se informe el diagnóstico y la dosis de corticoides puede ser útil frente a una crisis suprarrenal que le impida al paciente comunicarse.
Cuando la pérdida de sal es significativa, como en los climas muy cálidos, la dosis de fludrocortisona puede tener que aumentarse.
Cuando la enfermedad de Addison coexiste con diabetes mellitus, la dosis de hidrocortisona no debe ser > 30 mg/día, porque pueden aumentar los requerimientos de insulina.
Tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda
Ante la sospecha de crisis suprarrenal, debe instituirse el tratamiento de inmediato. (ADVERTENCIA: en la crisis suprarrenal, un retraso en la institución de la terapia con corticosteroides, en particular en presencia de hipoglucemia e hipotensión arterial, podría ser letal.) Si el paciente tiene una enfermedad aguda, la confirmación con la prueba de estimulación con ACTH se debe retrasar hasta la recuperación del paciente.
Deben administrarse 100 mg de hidrocortisona por vía intravenosa durante 30 segundos, que se repiten cada 6 a 8 horas durante las primeras 24 horas. La expansión inmediata del volumen intravascular se realiza con 1 L de dextrosa al 5% o solución fisiológica al 0,9% infundida durante 1 o 2 horas. Luego debe continuarse la infusión con solución fisiológica al 0,9% hasta corregir la hipotensión arterial, la deshidratación y la hiponatremia. La potasemia puede descender durante la rehidratación, por lo que debe reponerse. No es necesario administrar mineracorticoides cuando se infunden dosis elevadas de hidrocortisona. Posteriormente, se puede administrar hidrocortisona 50 o 100 mg IM cada 6 horas.
Como alternativa, algunos centros utilizan una infusión de hidrocortisona, que administra 1 a 2 mg de hidrocortisona por hora con medición simultánea del cortisol sérico. La normalización de la tensión arterial y la mejoría del estado general deben observarse dentro de la hora siguiente a la dosis inicial de hidrocortisona. Pueden requerirse agentes inotrópicos hasta alcanzar los efectos de la hidrocortisona.
Si el paciente mostró una mejoría notable, suele administrarse una dosis total de 150 mg de hidrocortisona durante el segundo día y 75 mg durante el tercer día. A partir de entonces, se administran las dosis orales de mantenimiento de hidrocortisona (15 a 20 mg) y fludrocortisona (0,1 mg) 1 vez al día, como se describió. La recuperación depende del tratamiento de la causa subyacente (p. ej., infección, traumatismo, estrés metabólico) y del tratamiento adecuado con hidrocortisona.
En los pacientes con función suprarrenal residual que desarrollan una crisis suprarrenal en situación de estrés, el tratamiento con hidrocortisona es el mismo, pero con requerimientos hídricos mucho menores.
Perlas y errores
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Tratamiento de las complicaciones
En ocasiones, se desarrolla fiebre > 40,6° C durante el proceso de rehidratación. Pueden administrarse antipiréticos por vía oral.
Las complicaciones de la terapia con corticosteroides pueden incluir reacciones psicóticas. Si se producen reacciones psicóticas, la dosis de hidrocortisona puede reducirse hasta el nivel más bajo compatible con el mantenimiento de la tensión arterial y una función cardiovascular adecuada. Pueden requerirse antipsicóticos en forma temporaria, pero su empleo no debe prolongarse.
Conceptos clave
La enfermedad de Addison es la insuficiencia adrenal primaria.
Son típicas la debilidad, la fatiga, y la hiperpigmentación (bronceado generalizado o puntos negros focales que involucran la piel y las membranas mucosas).
Se presenta hiponatremia, hiperpotasemia y nivel alto de nitrógeno ureico en sangre.
Por lo general, la concentración plasmática de ACTH es alta y los niveles séricos de cortisol son bajos.
Se administran dosis de reemplazo de hidrocortisona y fludrocortisona; las dosis se debe aumentar durante una enfermedad intercurrente.
