Las porfirias son trastornos raros en los que existen defectos en la vía de síntesis del hemo debido a deficiencias genéticas o adquiridas de las enzimas de su vía biosintética. Estas deficiencias, junto con otros factores, en especial la regulación positiva del primer paso de la vía, que normalmente controla la velocidad del proceso, determinan que se acumulen precursores del hemo, con su consiguiente toxicidad. Las porfirias se definen en función de la deficiencia enzimática específica. Se caracterizan por dos manifestaciones principales: trastornos neuroviscerales (porfirias agudas) y fotosensibilidad cutánea (porfirias cutáneas).
El hemo, un pigmento que contiene hierro, es un cofactor esencial de numerosas hemoproteínas. Prácticamente todas las células del cuerpo humano requieren y sintetizan hemo. Sin embargo, la mayor parte del hemo (~ 85%) se sintetiza en la médula ósea (en los eritroblastos y los reticulocitos) y se incorpora en la hemoglobina. El hígado es el segundo sitio más activo de síntesis del grupo hemo, la mayor parte del cual se incorpora a las enzimas del citocromo P-450. La síntesis del hemo requiere 8 enzimas (véase tabla Sustratos y enzimas de la vía biosintética del hemo). Estas enzimas producen y transforman especies moleculares denominadas porfirinógenos o porfirinas (y sus precursores); la acumulación de estas sustancias causa las manifestaciones clínicas de las porfirias.
Etiología de las porfirias
Con la excepción del tipo esporádico de porfiria cutánea tardía (PCT, que también tiene un tipo heredado), las porfirias son enfermedades hereditarias. La herencia autosómica dominante es la más común.
En las porfirias autosómicas dominantes, los estados homocigotas o heterocigotas compuestos (es decir, 2 mutaciones heterocigotas separadas, una en cada alelo del mismo gen en el mismo paciente) pueden ser incompatibles con la vida, causando habitualmente la muerte fetal. La penetrancia de la enfermedad en los heterocigotas con manifestaciones clínicas varía; por lo tanto, la enfermedad con expresión clínica es menos frecuente que la prevalencia genética. De las 2 porfirias más frecuentes, la porfiria aguda intermitente (PIA) es autosómica dominante y alrededor del 20% de los casos de PCT es autosómico dominante. La prevalencia de la porfiria cutánea tardía es de alrededor de 1/10.000. La prevalencia de la mutación genética causante de la porfiria intermitente aguda es de aproximadamente 1/1.500, pero dado que la penetrancia es baja, la prevalencia de la enfermedad clínica es también de 1/10.000. La prevalencia de ambos tipos de porfiria varía ampliamente entre regiones y grupos étnicos.
En las porfirias autosómicas recesivas, sólo los estados homocigotas o heterocigotas compuestos producen la enfermedad. La protoporfiria eritropoyética, la tercera porfiria más común, es autosómica recesiva.
La herencia ligada al cromosoma X se produce en una de las porfirias, la protoporfiria ligada al X.
Fisiopatología de las porfirias
Las porfirias se producen como resultado de una deficiencia en alguna de las últimas 7 enzimas de la vía de síntesis del hemo o por la actividad aumentada de la forma eritroide de la primera enzima de la vía, la ALA sintetasa-2 (ALAS 2). (La deficiencia de ALAS 2 causa anemia sideroblástica en lugar de porfiria). Cada enzima está codificada por un solo gen; cualquiera de las numerosas mutaciones posibles pueden alterar los niveles o la actividad de la enzima codificada por ese gen. En presencia de una deficiencia o un defecto en una enzima de la vía de síntesis del hemo, su sustrato y otros precursores del hemo modificados en condiciones normales por esa enzima pueden acumularse en la médula ósea, el hígado, la piel u otros tejidos y producir efectos tóxicos. Pueden hallarse concentraciones sanguíneas excesivas de estos precursores, que también pueden excretarse a través de la orina, la bilis o las heces.
Aunque las porfirias se definen con mayor precisión de acuerdo con la enzima deficiente, la clasificación basada en el sitio principal de hiperproducción de los precursores del hemo (hepatocitos o eritrocitos) o en las manifestaciones clínicas principales (agudas o cutáneas) a menudo resulta útil.
Las porfirias agudas se manifiestan con episodios intermitentes de dolor intenso. Por lo general, los pacientes presentan síntomas abdominales, psiquiátricos y neurológicos. Por lo general, los ataques agudos son desencadenados por medicamentos, enfermedades intercurrentes, factores de estrés existencial y otros factores exógenos. En las mujeres jóvenes, la actividad hormonal cíclica también es un desencadenante típico de las crisis agudas.
Las porfirias cutáneas tienden a causar síntomas continuos o intermitentes relacionados con fotosensibilidad cutánea. Algunas porfirias agudas (corpoporfiria hereditaria, porfiria variegata) también pueden producir manifestaciones cutáneas. A causa de la penetrancia variable de las porfirias heterocigóticas, la prevalencia de la enfermedad con manifestaciones clínicas es menor que la prevalencia genética (véase tabla Características principales de las dos porfirias más frecuentes).
Durante la fase sintomática de todas las porfirias, salvo en la protoporfiria eritropoyética y la porfiria por deficiencia de ALAD, puede observarse una anomalia de coloración de la orina (rojo o marrón rojizo). El cambio de coloración se debe a la oxidación de los porfirinógenos a sus correspondientes porfirinas, el precursor de porfirinas porfobilinógeno (PBG) o ambos. A veces, el cambio de color se evidencia después de minutos a horas de exposición de la orina al aire o la luz para permitir la oxidación no enzimática de las porfirinas. En las porfirias agudas, excepto en la porfiria por deficiencia de ALAD, alrededor de 1 cada 3 individuos heterocigóticos (con mayor frecuencia mujeres que hombres) también presenta un aumento en la excreción urinaria de PBG (con cambio de la coloración de la orina) durante la fase latente.
Diagnóstico de las porfirias
Análisis de sangre u orina
Los pacientes con síntomas compatibles con porfiria deben someterse a pruebas de cribado en sangre u orina para detectar porfirinas o sus precursores porfobilinógeno (PBG) y ácido delta-aminolevulínico (ALA—véase tabla Pruebas de cribado para las porfirias). Los resultados anormales en las pruebas de cribado se confirman con otras evaluaciones.
Los pacientes asintomáticos, que incluyen probables portadores e individuos enfermos entre crisis, deben evaluarse en forma similar. Sin embargo, las pruebas son menos sensibles en estas circunstancias y la medición de la actividad enzimática en los eritrocitos o los leucocitos es mucho más sensible. Sin embargo, no existen pruebas a la venta para muchas de las enzimas de la vía (p. ej., uroporfirinógeno III cosintasa [urógeno 3 sintasa], coproporfirinógeno oxidasa [CPOX], protoporfirinógeno oxidasa [PPOX], ferroquelatasa [FECH]).
El análisis genético es muy preciso y se emplea de manera preferencial en familias con una mutación documentada. Los estudios genéticos revelarán mutaciones conocidas asociadas a enfermedad en la mayoría de los pacientes con formas hereditarias de porfiria; sin embargo, en un pequeño porcentaje (~ 1%) de los pacientes afectados clínica y bioquímicamente, las pruebas genéticas no revelarán una mutación causal. Por lo tanto, el diagnóstico correcto sigue requiriendo una integración cuidadosa de los resultados clínicos, bioquímicos y genéticos. Es posible la evaluación prenatal (con amniocentesis o biopsia de las vellosidades coriónicas), aunque rara vez se indica.
Porfirinuria Secundaria
Varias enfermedades no relacionadas con las porfirias pueden implicar un aumento de la excreción urinaria de porfirinas; este fenómeno se describe como porfirinuria secundaria.
Trastornos hematológicos, enfermedades hepatobiliares y toxinas (p. ej., alcohol, benceno, plomo) pueden causar elevada excreción urinaria de coproporfirina. La excreción aumentada de coproporfirina en la orina puede ocurrir en cualquier trastorno hepatobiliar porque la bilis es una de las vías de excreción de porfirina. Una gran cantidad de fármacos y sustancias químicas inhiben los transportadores de aniones orgánicos, que normalmente transportan porfirinas, especialmente coproporfirinas, hacia la bilis; ejemplos comunes incluyen artesunato, balsalazida, benazepril, clorpropamida, cortisol, demeclociclina, diflunisal, flavonoides, irbesartan, ácido mefenámico, nitazoxanida, penciclovir, probenecid, rifampicina, rosuvastatina, estiripentol, telmisartán y valsartán, entre otros (1, 2). Estos fármacos también pueden conducir a un aumento de la excreción urinaria de porfirina. La uroporfirina también puede estar elevada en pacientes con trastornos hepatobiliares. La protoporfirina no se excreta en la orina, ya que es insoluble en agua.
Los trastornos que causan porfirinuria secundaria (así como los trastornos que causan síndromes clínicos que simulan porfirias agudas) no suelen elevar los niveles urinarios de ALA y PBG, por lo que los niveles normales de ALA y PBG ayudan a distinguir la porfirinuria secundaria de las porfirias agudas. Sin embargo, algunos pacientes con intoxicación por plomo pueden tener niveles de ALA urinarios elevados. En estos casos, deben determinarse los niveles de plomo en sangre. Si los niveles urinarios de ALA y PBG son normales o están sólo ligeramente aumentados, la medición de porfirinas totales urinarias y los perfiles de cromatografía líquida de alto rendimiento de estas porfirinas son útiles para el diagnóstico diferencial de los síndromes agudos de porfiria.
La coproporfirina (CP) I y III, y otros biomarcadores pueden ser útiles como biomarcadores selectivos y sensibles para dtectar ciertas interacciones medicamentosas (3–6). Además, las coproporfirinas (CP) I y III son biomarcadores potenciales que permiten seguir la progresión de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) (7).
Referencias de la porfirinuria secundaria
1. An G, Wang X, Morris ME: Flavonoids are inhibitors of human organic anion transporter 1 (OAT1)-mediated transport. Drug Metab Dispos 42(9):1357–1366, 2014. doi: 10.1124/dmd.114.059337
2. Duan P, Li S, Ni A, et al: Potent inhibitors of human organic anion transporters 1 and 3 from clinical drug libraries: Discovery and molecular characterization. Mol Pharm 9(11):3340–3346, 2012. doi: 10.1021/mp300365t
3. Barnett S, Ogungbenro K, Ménochet K, et al: Comprehensive evaluation of the utility of 20 endogenous molecules as biomarkers of OATP1B inhibition compared with rosuvastatin and coproporphyrin I. J Pharmacol Exp Ther 368(1):125–135, 2019. doi:10.1124/jpet.118.253062
4. Barnett S, Ogungbenro K, Ménochet K, et al: Gaining mechanistic insight into coproporphyrin I as endogenous biomarker for OATP1B-mediated drug-drug interactions using population pharmacokinetic modeling and simulation. Clin Pharmacol Ther 104(3):564–574, 2018. doi:10.1002/cpt.983
5. Kunze A, Ediage EN, Dillen L, et al: Clinical investigation of coproporphyrins as sensitive biomarkers to predict mild to strong OATP1B-mediated drug-drug interactions. Clin Pharmacokinet 57(12):1559–1570, 2018. doi:10.1007/s40262-018-0648-3
6. Shen H, Christopher L, Lai Y, et al: Further studies to support the use of coproporphyrin I and III as novel clinical biomarkers for evaluating the potential for organic anion transporting polypeptide 1B1 and OATP1B3 inhibition. Drug Metab Dispos 46(8):1075–1082, 2018. doi:10.1124/dmd.118.081125
7. Chatterjee S, Mukherjee S, Sankara Sivaprasad LVJ, et al: Transporter activity changes in nonalcoholic steatohepatitis: Assessment with plasma coproporphyrin I and III. J Pharmacol Exp Ther 376(1):29–39, 2021. doi:10.1124/jpet.120.000291
