Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos se absorben poco por vía oral, pero se absorben bien en el peritoneo, la cavidad pleural y las articulaciones y en la piel sin revestimiento epidérmico.

Los aminoglucósidos generalmente se administran por vía IV pero se pueden administrar por vía IM si no puede asegurarse un acceso intravenoso. Se distribuyen bien en el líquido extracelular, pero no en el humor vítreo, el líquido cefalorraquídeo, las secreciones respiratorias y la bilis (especialmente en pacientes con obstrucción biliar). Para tratar la endoftalmitis es necesaria la inyección intravítrea. A menudo se utiliza la inyección intraventricular para alcanzar concentraciones en este espacio lo suficientemente elevadas como para tratar la meningitis.

Los aminoglucósidos se excretan por filtración glomerular y tienen una semivida sérica de 2 a 3 h; esta vida media aumenta exponencialmente con la disminución de la tasa de filtración glomerular (p. ej., en la insuficiencia renal o en los pacientes de edad avanzada).

Los aminoglucósidos se usan para

• Infecciones graves por bacilos gramnegativos (en especial, las causadas por Pseudomonas aeruginosa)

Los aminoglucósidos son activos frente a la mayoría de los bacilos gramnegativos aerobios y anaerobios facultativos, pero no frente a los anaerobios y la mayoría de las bacterias grampositivas, excepto la mayoría de los estafilococos; sin embargo, algunos bacilos gramnegativos y estafilococos son resistentes.

Los aminoglucósidos activos contra la P. aeruginosa son la tobramicina (especialmente), la gentamicina y la amikacina. La estreptomicina, la neomicina y la kanamicina no son activos contra la P. aeruginosa. La gentamicina y la tobramicina tienen un espectro antimicrobiano similar contra bacilos gramnegativos, pero la tobramicina es más activa contra la P. aeruginosa, y la gentamicina lo es contra Serratia marcescens. La amikacina suele ser activa contra los patógenos resistentes a gentamicina y tobramicina.

Rara vez se utilizan los aminoglucósidos como monoterapia, excepto en cuadros como la peste o la tularemia. Por lo general se los combina con beta-lactámicos de amplio espectro en las infecciones graves que se sospecha están causadas por especies de bacilos gramnegativos. Sin embargo, debido al aumento de la resistencia a los aminoglucósidos, una fluoroquinolona puede reemplazar al aminoglucósido en los regímenes empíricos iniciales dependiendo de los patrones de susceptibilidad a las fluoroquinolonas en la comunidad local. Si el patógeno demuestra ser susceptible al antibiótico acompañante, el aminoglucósido puede dejar de administrarse después de 2 o 3 días, a menos que se identifique una cepa de P. aeruginosa susceptiible a aminoglucósidos.

La endocarditis causada por estreptococos o enterococos puede tratarse con gentamicina o, menos frecuentemente, con estreptomicina, combinadas con otros antibióticos. La resistencia de los enterococos a los aminoglucósidos se ha transformado en un problema común. Dado que el tratamiento de la endocarditis por enterococo requiere del uso prolongado de un aminoglucósido con potencial nefrotóxico y ototóxico, más un fármaco activo contra la pared bacteriana (p. ej., penicilina o vancomicina) para lograr una acción sinérgica, la elección del aminoglucósido debe basarse especialmente en los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro. La sensibilidad a altas concentraciones de aminoglucósidos in vitro predice una sinergía al combinar el aminoglucósido en baja dosis con un fármaco activo sobre la pared bacteriana. Si la cepa es sensible a altas concentraciones de gentamicina y estreptomicina, se prefiere la primera de ellas porque las concentraciones séricas pueden determinarse fácilmente y su toxicidad es menor. La resistencia de alto grado de los enterococos contra la gentamicina in vitro no descarta la sensibilidad a altas concentraciones de estreptomicina; en estos casos, debe utilizarse esta última si las cepas son sensibles a las concentraciones elevadas de estreptomicina.

Existen pocas opciones terapéuticas para la endocarditis por enterococos resistente a altas concentraciones de gentamicina y estreptomicina; no existe ninguna combinación sinérgica de un fármaco contra la pared celular y un aminoglucósido para la endocarditis causada por estas cepas, pero la combinación de los fármacos con actividad sobre la pared celular ampicilina y ceftriaxona ha mostrado recientemente ser eficaz y reducir al mínimo el riesgo de nefrotoxicidad. Muchos médicos han comenzado a usar ampicilina más ceftriaxona en lugar de ampicilina más gentamicina para la endocarditis por Enterococcus faecalis, incluso para cepas sin resistencia a los aminoglucósidos, porque la eficacia es similar y la toxicidad es menor.

La estreptomicina tiene usos limitados debido a la resistencia y a su toxicidad. Se usa para el tratamiento de la tularemia y la peste y, con otros antibióticos, para la tuberculosis. La kanamicina aún puede desempeñar un papel en el tratamiento de ciertos casos de tuberculosis resistente a múltiples fármacos en combinación con otros antibióticos.

Debido a su toxicidad, la neomicina se limita al uso tópico en pequeñas cantidades. La neomicina está disponible en formulaciones oftálmicas, óticas, orales y rectales, y como irrigante vesical. Por vía oral, se la utiliza como tópico contra la microbiota intestinal en la preparación del intestino antes de una cirugía y para tratar el coma hepático.

Los aminoglucósidos están contraindicados en pacientes que son alérgicos a ellos.

Existen evidencias de riesgo fetal con los aminoglucósidos (p. ej., toxicidad auditiva), pero los beneficios clínicos pueden ser mayores que el riesgo. Si se usa un aminoglucósido durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma un aminoglucósido, debe informársele sobre el posible peligro para el feto.

Los aminoglucósidos pasan a la leche materna pero no se absorben bien por vía oral. Por ello, se los considera aptos para el uso durante la lactancia.

Todos los aminoglucósidos causan

• Toxicidad renal (a menudo irreversible)

• Toxicidad vestibular y auditiva (a menudo irreversible)

• Prolongación de los efectos de los bloqueantes neuromusculares

Los signos y síntomas de daño vestibular son vértigo y ataxia.

Los factores de riesgo para la toxicidad renal, vestibular y auditiva son

• Dosis frecuentes o muy altas

• Concentraciones en sangre muy elevadas del fármaco

• Larga duración de la terapia (especialmente > 3 días)

• Edad avanzada

• Trastorno renal preexistente

• Administración conjunta de vancomicina, ciclosporina, anfotericina B, medios de contraste yodados u otras nefrotoxinas

• Para toxicidad auditiva, una predisposición genética, problemas de audición previos y administración conjunta de diuréticos del asa

Las dosis altas administradas por períodos prolongados en general se asocian con mayor frecuencia con toxicidad renal, pero incluso las dosis bajas administradas por un corto tiempo pueden empeorar la función renal.

Los pacientes tratados con aminoglucósidos durante > 2 semanas y los que presentan riesgo de toxicidad vestibular o auditiva deben ser controlados con audiometrías seriadas. Ante el primer signo de toxicidad, debe interrumpirse la administración del fármaco (de ser posible) o debe ajustarse la dosis.

Los aminoglucósidos pueden prolongar los efectos de los bloqueantes neuromusculares (succinilcolina, derivados del curare) y empeorar la debilidad en los trastornos que afectan la transmisión neuromuscular (p. ej., la miastenia grave). Estos efectos son especialmente probables cuando el fármaco se administra con mucha rapidez o cuando las concentraciones séricas son excesivamente altas. Los afectos a veces resuelven más rápidamente si se administra al paciente neostigmina o calcio intravenoso. Otros efectos neurológicos son las parestesias y la neuropatía periférica.

Las reacciones de hipersensibilidad son infrecuentes, excepto la dermatitis de contacto debida a la neomicina tópica. Las dosis orales elevadas de neomicina causan malabsorción.

Dado que la toxicidad depende más del tiempo durante el cual se mantienen las concentraciones terapéuticas que de las concentraciones máximas alcanzadas y que la eficacia es dependiente de la concentración y no del tiempo, se evita la administración de dosis frecuentes. Para la mayoría de las indicaciones, se prefiere la dosificación IV una vez/día sobre la dosificación intermitente tradicional. La dosificación de una vez al día puede no recomendarse cuando se usa para la sinergia grampositiva (p. ej., endocarditis por enterococos) o en pacientes embarazadas, que tienen quemaduras significativas (> 20% de la superficie corporal), o con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 40 mL/minuto). Los aminoglucósidos IV se infunden en forma típica durante 30 a 60 minutos.

Si un paciente está por debajo de su peso corporal ideal (PCI), debe utilizarse su peso corporal total (PCT) para calcular las dosis. Si el PCT es mayor queel PCI pero menor que 120% del PCI, la dosificación debe basarse en el PCI. Si el PCT es mayor del 120% del PCI, debe utilizarse el peso corporal ajustado (PCA) para calcular las dosis:

• PCI en kg (varones): 50 + (2,3 × centímetros por encima de 152 cm)

• PCI en kg (mujeres): 45,5 + (2,3 × centímetros por encima de 152 cm)

• PCA en kg: PCI + [0,4 × (PCT – PCI)]

En pacientes con función renal normal, la dosis 1 vez al día es

• Gentamicina o tobramicina: 5 mg/kg (7 mg/kg si los pacientes están críticamente enfermos) cada 24 h

• Amikacina: 15 mg/kg cada 24 h

Si los pacientes responden clínicamente a la dosis de 7 mg/kg de gentamicina o tobramicina y la función renal sigue siendo normal, la dosis diaria puede reducirse a 5 mg/kg después de los primeros días de tratamiento.

En pacientes críticos, debe determinarse la concentración sérica máxima después de la primera dosis. En todos los pacientes, se miden las concentraciones mínima y máxima después de la segunda o tercera dosis (cuando la dosis diaria se administra dividida) o cuando la terapia se prolonga por más de 3 días, así como después de cada cambio de dosis. La creatinina sérica se mide cada 2 o 3 días; si se mantiene estable, no es necesario volver a medir las concentraciones séricas de aminoglucósidos. La concentración máxima es la que se determina 60 min después de una inyección IM o 30 min después de finalizar una infusión IV de 30 min. La concentración mínima se mide en los 30 min anteriores a la siguiente dosis.

Con una dosis 1 vez al día, son deseables concentraciones séricas máximas de al menos 10 veces la concentración inhibitoria mínima (CIM). Este nivel máximo deseado oscila en forma típica entre 15 y 20 mcg/mL para la gentamicina (31,35 a 41,80 micromol/L) y la tobramicina (32,08 a 42,78 micromol/L). La dosis se ajusta para asegurar una concentración sérica máxima terapéutica (para facilitar la actividad dependiente de la concentración) y una concentración mínima no tóxica. En los pacientes críticos, que probablemente tengan volúmenes de distribución expandidos y a quienes se administran dosis iniciales más altas, las concentraciones máximas deseables son de 16 a 24 mcg/mL para la gentamicina (33,44 a 50,16 micromol/L) y la tobramicina (34,22 a 51,34 micromol/L) y 56 a 64 mcg/mL (95,65 a 109,31 micromol/L) para la amikacina. Para la gentamicina y la tobramicina, los niveles mínimos deben ser < 1 mcg/mL (< 2,09 micromol/L para la gentamicina y < 2,14 micromol/L para la tobramicina) entre 18 y 24 horas después de la primera dosis, con una dosis 1 vez al día y entre 1 y 2 mcg/mL (entre 2,09 y 4,18 micromol/L para la gentamicina y entre 2,14 y 4,28 micromol/L para la tobramicina) con dosificación intermitente tradicional.

La dosis de carga en la dosificación intermitente tradicional para los pacientes con insuficiencia renal es la misma que para aquellos con función renal normal; por lo general, se aumenta el intervalo entre dosis en lugar de disminuir la dosis. Están disponibles guías para definir las dosis de mantenimiento basadas en la creatinina sérica o los valores de depuración de creatinina (véase tabla Dosificación intermitente tradicional de aminoglucósidos en adultos), pero no son precisas y se prefiere la medición de los niveles en sangre.

Si un paciente recibe una dosis alta de un beta-lactámico y un aminoglucósido, las concentraciones séricas elevadas del beta-lactámico pueden inactivar al aminoglucósido in vitro en las muestras de suero obtenidas para evaluar las concentraciones de los fármacos, a menos que se analicen inmediatamente o se congelen. Si un paciente con insuficiencia renal está recibiendo en forma conjunta un aminoglucósido y un beta-lactámico en alta dosis, la concentración determinada del aminoglucósido puede ser más baja porque se prolonga la interacción in vivo.