La trombocitemia esencial es una neoplasia mieloproliferativa que se caracteriza por aumento del recuento de plaquetas, hiperplasia megacariocítica y una tendencia hemorrágica o vasoespástica microvascular. Los signos y los síntomas pueden incluir cefalea (migraña ocular), parestesias, hemorragia, eritromelalgia o isquemia digital. El diagnóstico se basa en un recuento de plaquetas aislado 450/mcL ( 450.000 10/L), masa eritrocítica normal o hematocrito normal en presencia de depósitos adecuados de hierro y ausencia de mielofibrosis, cromosoma Filadelfia (o reordenamiento ) o trastornos reactivos que causa trombocitosis. No se requiere tratamiento en la mayoría de los pacientes asintomáticos. La presencia de trombocitosis extrema (recuento de plaquetas > 1.500.000/mcL [> 1.500.000 10/L]) puede aumentar el riesgo de sangrado. No se observó una correlación entre el recuento de plaquetas y el riesgo de trombosis macrovascular.
(Véase también Generalidades sobre las neoplasias).
Etiología de la trombocitemia esencial
La trombocitemia esencial es un trastorno clonal de células madre hematopoyéticas que causa un aumento en la producción de plaquetas. La trombocitemia esencial suele producirse con mayor incidencia después de los 50 años.
Una mutación en la enzima Janus cinasa 2 (JAK2), JAK2V617F, está presente en aproximadamente el 50% de los pacientes; JAK2 es un miembro de la familia de enzimas tirosina cinasa y está involucrada en la transducción de señales para eritropoyetina, trombopoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Otros pacientes tienen mutaciones en el exón 9 del gen (CALR) de la calreticulina y unos pocos presentan mutaciones somáticas adquiridas del gen del receptor de trombopoyetina (MPL).
Fisiopatología de la trombocitemia esencial
La trombocitemia puede llevar a
Oclusiones microvasculares
Trombosis de grandes vasos
Hemorragia
Las oclusiones microvasculares a menudo involucran vasos pequeños de las partes distales de los miembros (que causan eritromelalgia), el ojo (que causa migraña ocular) o el sistema nervioso central (que causa un ataque isquémico transitorio). No todos los pacientes experimentan síntomas microvasculares, incluso cuando el recuento de plaquetas es alto.
No está claro si el riesgo de trombosis de grandes vasos que causa trombosis venosa profunda o embolia pulmonar aumenta en la trombocitemia esencial, sobre todo porque las plaquetas están involucradas principalmente en la trombosis arterial y no hay correlación entre el recuento de plaquetas y la trombosis de los grandes vasos. La trombosis de grandes vasos es más probable en pacientes con policitemia vera no diagnosticada.
La hemorragia es más probable en caso de trombocitosis extrema (es decir, alrededor de 1,5 millones de plaquetas/mcL [1500 × 109/L]); debido a una deficiencia adquirida del factor de Von Willebrand causada por la absorción y la proteólisis de los multímeros de von de Willebrand de alto peso molecular por parte de las plaquetas, lo que ocasiona un síndrome de von Willebrand adquirido.
Signos y síntomas de la trombocitemia esencial
Los síntomas frecuentes son
Hematomas y sangrado
Migraña ocular
Parestesias de las manos y los pies (eritromelalgia)
Déficits neurológicos
Por lo general, la hemorragia es leve, rara vez espontánea, y se manifiesta conepistaxis, predisposición a hematomas o hemorragia digestiva. Sin embargo, puede ocurrir una hemorragia grave en un pequeño porcentaje de los casos con trombocitosis extrema.
Puede ocurrir eritromelalgia (ardor en las manos y los pies, con calor, eritema, y a veces isquemia digital).
Los ataques isquémicos transitorios causan déficits neurológicos dependiendo de la parte del cerebro afectada.
El bazo puede ser palpable, pero la esplenomegalia significativa es inusual y debería sugerir otra neoplasia mieloproliferativa.
Diagnóstico de la trombocitemia esencial
Hemograma completo y frotis de sangre periférica
Exclusión de causas de trombocitosis secundaria y otras neoplasias mieloproliferativas
Estudios citogenéticos
Mutación de JAK2 y, si es negativa, análisis de mutaciones en CALR o MPL
Rara vez, aspiración y biopsia de médula ósea
El recuento de plaquetas es > 450.000/mcL (> 450 × 109/L) pero puede ser > 1.000.000/mcL (> 1.000 × 109/L). El recuento plaquetario puede disminuir durante el embarazo. El frotis periférico puede mostrar plaquetas gigantes y fragmentos de megacariocitos.
La trombocitemia esencial es un diagnóstico de exclusión y hay que considerarla en pacientes en quienes se descartan causas reactivas comunes de trombocitosis y otras neoplasias mieloproliferativas.
Algunos síndromes mielodisplásicos (p. ej., anemia refractaria con sideroblastos en anillo y trombocitosis [RARS-T], y el síndrome 5q-) pueden presentarse con un recuento plaquetario elevado. Si se identifican citopenias, debería considerarse un síndrome mielodisplásico.
Si se sospecha una trombocitemia esencial, debe solicitarse hemograma completo, frotis de sangre periférica y medición de hierro.
También se deben realizar estudios genéticos, incluyendo un ensayo cuantitativo de JAK2 V617F (por secuenciación de próxima generación [NGS] o reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa), junto con un ensayo de BCR-ABL para excluir leucemia mieloide crónica (LMC, que puede manifestarse solo con trombocitosis). Si los ensayos para medir JAK2 y BCR-ABL son negativos, se deben solicitar pruebas para detectar mutaciones en CALR y MPL. Algunos pacientes resultan negativos para las tres mutaciones; muchos tienen variantes raras de las mutaciones impulsoras de neoplasias mieloproliferativas y otros tienen mutaciones en la línea germinal.
El diagnóstico de la trombocitemia esencial es sugerido por el hematocrito normal, el recuento de leucocitos, el volumen corpuscular medio (VCM) y los niveles de hierro, así como por la ausencia de traslocación BCR-ABL.
El análisis de mutaciones siempre debe ser cuantitativo porque la carga del alelo del gen conductor en la trombocitemia esencial positiva para JAK2 V617F, no supera el 50%. Una carga cuantitativa de alelos > 50% sugiere policitemia vera o mielofibrosis primaria. Sin embargo, una carga cuantitativa de alelos < 50% no excluye definitivamente la policitemia vera o la mielofibrosis primaria porque estos dos trastornos pueden presentarse solo con trombocitosis, y en la policitemia vera, la expansión del volumen plasmático puede enmascarar la presencia de una masa de glóbulos rojos expandida. Además, en alrededor del 25% de los pacientes (principalmente mujeres) con lo que inicialmente parece ser una trombocitemia esencial, la transformación a policitemia vera franca se produce con el tiempo, lo que conduce a un aumento del hematocrito y de la carga de alelos JAK2V617F.
Las directrices de la Organización Mundial de la Salud sugieren que para el diagnóstico de trombocitenia esencial se requiere una biopsia de médula ósea que muestre un mayor número de megacariocitos maduros aumentados de tamaño, pero este criterio nunca ha sido validado en ensayos prospectivos y un examen de médula ósea no distingue una trombocitemia esencial de una policitemia vera. La carga alélica suele ser > 50% en la policitemia vera y la mielofibrosis primaria.
Pronóstico de la trombocitemia esencial
La expectativa de vida es normal. Si bien los síntomas son frecuentes, la evolución de la enfermedad es generalmente benigna. Las complicaciones trombóticas arteriales graves son raras, pero pueden ser potencialmente fatales. Se observa transformación leucémica en < 2% de los pacientes, pero puede aumentar tras la exposición a tratamiento citotóxico, incluso hidroxiurea. Algunos pacientes desarrollan mielofibrosis secundaria, especialmente hombres con mutaciones JAK2V617F o CALR tipo 1.
Tratamiento de la trombocitemia esencial
A veces aspirina
Fármacos que reducen las plaquetas (p. ej., hidroxiurea, interferón, anagrelida)
Rara vez, plaquetoféresis
Pocas veces agentes citotóxicos
Pocas veces trasplante de células madre
Para los síntomas vasomotores leves (p. ej., cefalea, isquemia digital leve, eritromelalgia) en pacientes de bajo riesgo > 60 años sin mutación en Jak2, suele ser suficientela indicación de aspirina en dosis de 81 mg por vía oral una vez al día, pero si es necesario puede utilizarse una dosis más alta. La migraña grave puede requerir un control de la reducción del recuento de plaquetas. La utilidad de la aspirina durante el embarazo no está probada y puede provocar hemorragias en pacientes con trombocitemia esencial y mutación en CALR. Se cree que las mujeres con trombocitemia esencial tienen una mayor incidencia de aborto temprano (en el primer trimestre).
Los pacientes asintomáticos que consumen tabaco o tienen enfermedad cardiovascular o factores de riesgo cardiovasculares también se tratan con aspirina. El uso de aspirina para la profilaxis cardiovascular en ausencia de enfermedad cardiovascular o factores de riesgo en pacientes > 65 años e asocia con una incidencia inaceptable de efectos adversos. Contrariamente a lo publicado en la literatura, no hay pruebas de que los pacientes asintomáticos > 65 años con trombocitosis se beneficien con la terapia con aspirina.
El ácido aminocaproico o el ácido tranexámico es eficaz para controlar la hemorragia debido al síndrome de von Willebrand adquirido durante procedimientos menores, como el trabajo dental. Los procedimientos principales pueden requerir la optimización de los recuentos de plaquetas.
Los inhibidores de JAK-2, como ruxolitinib, pueden ser eficaces para el tratamiento de la trombocitemia esencial.
El trasplante de células madre alogénico rara vez se usa en la trombocitemia esencial, pero puede ser eficaz si hay transformación a leucemia aguda.
Disminución del recuento de plaquetas
Como el pronóstico suele ser bueno y no existe correlación entre el grado de trombocitosis y de trombosis, no deben indicarse fármacos potencialmente tóxicos que reduzcan el recuento de plaquetas solo para normalizar el recuento plaquetario en pacientes asintomáticos. Por lo general, las indicaciones consensuadas para la terapia de reducción del recuento plaquetario incluyen
Factores de riesgo cardiovascular
Ataques isquémicos transitorios
Tabaquismo
Sangrado significativo
Necesidad de un procedimiento quirúrgico en pacientes con trombocitosis extrema y baja actividad de cofactor de ristocetina
A veces migraña grave
Sin embargo, no hay datos que prueben que el tratamiento citotóxico para reducir el recuento de plaquetas reduzca el riesgo trombótico o mejore la supervivencia.
Los fármacos usados para reducir el recuento plaquetario son la anagrelida, el interferón alfa-2b y la hidroxiurea. Por lo general, la hidroxiurea se considera el fármaco de elección para el uso a corto plazo pero no ofrece ningún beneficio y es mielotóxica cuando se usa a largo plazo. Como la anagrelida y la hidroxiurea atraviesan la placenta, están indicadas durante el embarazo; cuando es necesario, puede administrarse interferón alfa-2a a embarazadas. El interferón es la terapia más segura para la migraña cuando los fármacos específicos para la migraña no son eficaces. La anagrelida debe usarse con precaución en pacientes mayores debido a sus efectos sobre el sistema cardiovascular (p. ej., palpitaciones, arritmias) y los riñones (p. ej., retención de líquidos, insuficiencia renal).
La hidroxiurea solo debe ser prescrita por especialistas familiarizados con su uso y control. Se inicia con una dosis de 500 a 1.000 mg por vía oral 1 vez al día. Los pacientes se controlan con un hemograma semanal. Si el recuento de leucocitos desciende a < 4.000/mcL (< 4 × 109/L), se suspende la hidroxiurea y se reinstituye al 50% de la dosis cuando el valor se normaliza. Cuando se alcanza el estado de equilibrio, el intervalo entre los hemogramas se prolonga a 2 semanas y, después, a 4 semanas. El objetivo es el alivio de los síntomas màs que la normalización del recuento de plaquetas. La suspensión demasiado rápida de la hidroxiurea puede provocar un rebote rápido y un ciclado plaquetario.
Algunos estudios han sugerido que ruxolitinib, un fármaco que se utiliza en la policitemia vera y la mielofibrosis primaria, puede ser útil en pacientes con trombocitemia esencial que son resistentes a otros tratamientos.
Se ha recurrido a la eliminación de las plaquetas (plaquetoféresis) en casos raros de hemorragia grave o trombosis recurrente o antes de cirugía de urgencia para reducir de inmediato el recuento de plaquetas. Sin embargo, la plaquetoféresis rara vez es necesaria. Sus efectos son transitorios, con un rápido rebote en el recuento de plaquetas. La hdroxiurea o la anagrelida no proporcionan un efecto inmediato, pero se deben iniciar al mismo tiempo que la plaquetoféresis.
Conceptos clave
La trombocitemia esencial es una anormalidad clonal de una célula madre hematopoyética multipotente que conduce a un aumento de las plaquetas.
Los pacientes presentan un riesgo elevado de trombosis microvascular y hemorragia.
La trombocitemia esencial es un diagnóstico de exclusión; en particular, deben descartarse otras neoplasias mieloproliferativas y trombocitosis reactiva (secundaria).
Los pacientes asintomáticos no precisan terapia. La aspirina generalmente es efectiva para eventos microvasculares (migraña ocular, eritromelalgia y ataques isquémicos transitorios).
Algunos pacientes con trombocitosis extrema requieren un tratamiento más agresivo para controlar el recuento de plaquetas; tales medidas incluyen interferón alfa, hidroxiurea, anagrelida, y plaquetoféresis.
