El sitio principal del metabolismo de los fármacos es el hígado (para una revisión, véase [1]). Aunque los fármacos suelen inactivarse al ser metabolizados, los metabolitos de algunos de ellos presentan actividad farmacológica, a veces incluso mayor que la de su precursor. Una sustancia inactiva o débilmente activa que da lugar a un metabolito activo se denomina profármaco, en especial cuando ha sido diseñada para dirigir más eficazmente la forma activa a su destino.
Los fármacos pueden ser metabolizados por oxidación, reducción, hidrólisis, hidratación, conjugación, condensación o isomerización; sea cual fuere la vía elegida, el objetivo es facilitar su excreción. Existen enzimas metabólicas en muchos tejidos, pero son especialmente abundantes en el hígado. La velocidad del metabolismo de los fármacos no es igual en todos los individuos. En algunos, el metabolismo puede ser tan rápido como para impedir que se alcancen concentraciones sanguíneas y tisulares terapéuticamente eficaces; en otros puede ser muy lento, con lo cual dosis normales pueden provocar efectos tóxicos. La velocidad del metabolismo de los fármacos en los distintos individuos depende de factores genéticos, enfermedades concomitantes (especialmente las enfermedades hepáticas crónicas y la insuficiencia cardíaca avanzada) e interacciones farmacológicas (sobre todo las que implican inducción o inhibición del metabolismo).
En muchos casos, el metabolismo de los fármacos comprende dos fases. En las reacciones de fase I se forma, modifica o elimina (oxidación, reducción o hidrólisis) un grupo funcional; estas reacciones no son de carácter sintético. Las reacciones de fase II consisten en la conjugación con sustancias endógenas (p. ej., ácido glucurónico, sulfato, glicina); estas reacciones son de carácter sintético. Los metabolitos que se forman en las reacciones sintéticas son más polares y por lo tanto más fáciles de excretar por vía renal (en la orina) o hepática (en la bilis) que los que lo hacen en las reacciones no sintéticas. Algunos fármacos sólo experimentan reacciones de fase I o de fase II; por lo tanto, la numeración de las fases es una clasificación funcional, no secuencial.
Los transportadores hepáticos de fármacos están presentes en todas las células del parénquima hepático y afectan el manejo, el metabolismo y la eliminación del fármaco por parte del hígado (para una revisión, véase [1, 2]). Los dos tipos principales de transportadores son los de influjo, que translocan las moléculas al interior del hígado, y los de eflujo, que median la excreción de fármacos en la sangre o la bilis. Los polimorfismos genéticos pueden afectar de manera variable la expresión y la función de los transportadores hepáticos de fármacos para alterar potencialmente la susceptibilidad del paciente a los efectos adversos de los fármacos y a desarrollar una lesión hepática inducida por fármacos. Por ejemplo, los portadores de ciertos genotipos de transportadores exhiben niveles sanguíneos elevados de estatinas y son más susceptibles a la miopatía inducida por estatinas cuando estos fármacos se usan para el tratamiento de la hipercolesterolemia (1, 2).
(Véase también Generalidades sobre la farmacocinética).
Frecuencia
La velocidad del metabolismo de casi todos los fármacos a través de cualquier vía tiene un límite máximo (limitación de la capacidad). Sin embargo, a las concentraciones terapéuticas de la mayoría de los fármacos, sólo se encuentra ocupada una pequeña fracción de los sitios metabólicos enzimáticos, por lo que la velocidad del metabolismo aumenta al hacerlo la concentración del fármaco. En esta situación, se dice que nos encontramos ante una eliminación (o cinética) de primer orden, y en ella la velocidad del metabolismo del fármaco es una fracción constante de éste que permanece en el organismo (es decir, el fármaco presenta una semivida específica).
Por ejemplo, si en el instante cero el organismo contiene 500 mg del fármaco, transcurrida 1 hora y en virtud del metabolismo podrían quedar sólo 250 mg, y transcurridas dos horas, 125 mg (por lo que la semivida sería 1 hora). Sin embargo, cuando se encuentran ocupados la mayor parte de los centros enzimáticos, el metabolismo se produce a su velocidad máxima, y esta última no se modifica en proporción a la concentración del fármaco; en su lugar, se metaboliza una cantidad fija de fármaco por unidad de tiempo (cinética de orden cero). En este caso, si en el instante cero el organismo contiene 500 mg del fármaco, esta cantidad puede haberse reducido a 450 mg transcurrida una hora, y a 400 mg transcurridas dos horas (lo que indica una eliminación máxima de 50 mg/h, sin que exista una semivida concreta). Al ir aumentando la concentración de fármaco, el metabolismo evoluciona de una cinética de orden uno a una de orden cero.
Citocromo P-450
El sistema enzimático de fase I más importante es el del citocromo P-450 (CYP450), una superfamilia de isoenzimas microsomales que cataliza la oxidación de muchos fármacos. La NADPH-citocromo P-450 reductasa es la flavoproteína que transfiere estos electrones desde el NADPH (forma reducida de fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina) al citocromo P-450.
Las enzimas del citocromo P-450 pueden ser inducidas o inhibidas por muchos fármacos y otras sustancias, y esto conduce a interacciones farmacológicas en las que un fármaco potencia la toxicidad o reduce el efecto terapéutico de otro fármaco. Para ver ejemplos de medicamentos que interactúan con enzimas específicas, véase tablas Algunas sustancias que interactúan con las enzimas del citocromo P-450 e Interacciones con fármacos.
Con el envejecimiento, la capacidad metabólica del hígado a través del citocromo P-450 se reduce en ≥ 30% debido a la disminución del tamaño y del flujo sanguíneo de este órgano. Por ello, en las personas de edad avanzada los fármacos que se metabolizan a través de esta vía alcanzan mayores concentraciones y presentan semividas más largas (véase figura Comparación de los resultados farmacocinéticos del diazepam en un hombre más joven (A) y un hombre mayor (B)). Los neonatos también tienen problemas para metabolizar muchos fármacos, ya que sus sistemas enzimáticos microsomales hepáticos no están plenamente desarrollados.
Conjugación
La formación de glucurónidos es la reacción de fase II más importante y es la única que se lleva a cabo en el sistema de enzimas microsomales del hígado. Los glucurónidos se secretan en la bilis y se eliminan en la orina. La conjugación aumenta la solubilidad de la mayoría de los fármacos y facilita su excreción renal. La conjugación con aminoácidos como glutamina o glicina produce conjugados que se excretan con facilidad por la vía urinaria, pero no biliar. El envejecimiento no afecta la formación de glucurónidos. Sin embargo, en los neonatos, la conversión a glucurónidos es lenta, y potencialmente acarrea efectos graves (p. ej., como con el cloranfenicol).
La conjugación también puede consistir en acetilaciones o sulfoconjugaciones. Los ésteres de sulfato son polares y se excretan fácilmente en la orina. El envejecimiento no afecta estos procesos.
Referencias generales
1. Patel M, Taskar KS, Zamek-Gliszczynski MJ: Importance of hepatic transporters in clinical disposition of drugs and their metabolites. J Clin Pharmacol 56(Suppl 7):S23–S39, 2016. doi: 10.1002/jcph.671
2. Pan G: Roles of hepatic drug transporters in drug disposition and liver toxicity. Adv Exp Med Biol1141:293-340, 2019. doi:10.1007/978-981-13-7647-4_6
