La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizado por un aumento del número de eritrocitos (patognomónico), pero también de leucocitos y plaquetas, todos ellos morfológicamente normales. Entre el 10 y el 15% de los pacientes finalmente desarrolla mielofibrosis e insuficiencia de la médula ósea; la leucemia aguda ocurre espontáneamente en 1,0 a 2,5%. Existe un mayor riesgo de hemorragia y trombosis arterial o venosa. Las manifestaciones comunes incluyen esplenomegalia, eventos microvasculares y macrovasculares (p. ej., ataques isquémicos transitorios, eritromelalgia, migraña ocular) y prurito aquagénico (picazón provocada por la exposición al agua caliente). El diagnóstico se realiza por hemograma completo, investigación de las mutaciones de o rara vez y criterios clínicos. El tratamiento consiste en flebotomía, aspirina en bajas dosis, ruxolitinib, interferón y rara vez trasplante de células madre.
(Véase también Generalidades sobre las neoplasias).
La policitemia vera es el más frecuente de los trastornos mieloprofilerativos; en los Estados Unidos, se estima que la incidencia es de 1,97/100.000 (1), y aumenta con la edad. La edad promedio al momento del diagnóstico es de aproximadamente 60 años, pero ocurre mucho antes en las mujeres, que pueden presentarse en su segunda y tercera década, a veces con síndrome de Budd-Chiari.
Referencia general
1. Barbui T, Thiele J, Ferrari A, et al: The new WHO classification for essential thrombocythemia calls for revision of available evidences. Blood Cancer J 10(2):22, 2020. doi: 10.1038/s41408-020-0290-9
Fisiopatología de la policitemia vera
La policitemia vera implica una mayor producción de eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Por lo tanto, la policitemia vera a veces se denomina panmielosis, debido a las elevaciones de los 3 componentes de la sangre periférica. La hiperproducción limitada a los eritrocitos se denomina eritrocitosis; la eritrocitosis aislada puede observarse en la policitemia vera, pero es más frecuente que se deba a otras causas (véase eritrocitosis secundaria). En la policitemia vera, la producción de eritrocitos es independiente de la concentración sérica de eritropoyetina, que suele ser baja pero puede ser normal.
La hematopoyesis extramedular tiene lugar en el bazo, el hígado y otros sitios con potencial para la formación de células sanguíneas. En la policitemia vera, a diferencia de lo que ocurre con las eritrocitosis secundarias, el aumento de la masa eritrocítica a menudo se enmascara inicialmente por un incremento en el volumen de plasma que deja el hematocrito en el rango normal. Este es particularmente el caso en las mujeres, que pueden presentar trombosis de la vena hepática y hematocrito normal.
La deficiencia de hierro finalmente puede ocurrir debido a la mayor necesidad de hierro para producir glóbulos rojos. En presencia de deficiencia de hierro de cualquier tipo, los eritrocitos se vuelven cada vez más pequeños (eritrocitosis microcítica) porque la concentración de hemoglobina de los eritrocitos) se defiende a expensas del volumen de eritrocitos (volumen corpuscular medio [MCV]). Aunque los pacientes con deficiencia de hierro por otras causas se vuelven anémicos, los pacientes con policitemia vera tienen mayor producción de eritrocitos y, por lo tanto, incluso con deficiencia de hierro, el Hto es en principio normal, pero con índices hematimétricos microcíticos; esta combinación de hallazgos es un sello distintivo de la policitemia vera.
Finalmente, alrededor del 10 al 15% de los pacientes progresan a un síndrome similar a la mielofibrosis primaria, pero con mejor supervivencia.
La transformación a leucemia aguda es rara y puede tardar muchos años en desarrollarse. El riesgo de transformación aumenta en caso de exposición a agentes alquilantes, como clorambucilo, el fósforo radiactivo (principalmente de importancia histórica) e hidroxiurea. La leucemia aguda es más común en los hombres, sobre todo después de los 60 años.
Base genética
La policitemia vera es causada por una mutación en una célula madre hematopoyética.
Las mutaciones del gen de Janus cinasa 2 (JAK2) son responsables de la mayoría de los casos de policitemia vera. JAK2 es un miembro de la clase I de la familia de enzimas tirosina cinasa y está involucrado en la transducción de señales para eritropoyetina, trombopoyetina y receptor del granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Específicamente, la mutación JAK2V617F mutación o la mutación del exón 12 de JAK2 están presentes en 95% de los pacientes con policitemia vera. En raras ocasiones, puede haber una mutación en el exón 10 del gen JAK2. Se han encontrado mutaciones en calreticulina (CALR) en pacientes con policitemia vera que carecen de una mutación en JAK2 y se han encontrado mutaciones en la proteína adaptadora linfocítica (LNK) en pacientes con eritrocitosis aislada. Estas mutaciones inducen la activación sostenida de la JAK2 cinasa, que causa una producción excesiva de células sanguíneas independiente de la eritropoyetina.
Complicaciones
Las complicaciones de la policitemia vera incluyen
Trombosis
Hemorragia
En la policitemia vera, el volumen de sangre se expande y el aumento en el número de eritrocitos puede causar hiperviscosidad. La hiperviscosidad predispone a la trombosis macrovascular, lo que provoca accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, infarto de miocardio, oclusión de la vena o la arteria de la retina, infarto esplénico (a menudo con un frote por fricción) o, particularmente en mujeres, síndrome de Budd-Chiari. También pueden ocurrir eventos microvasculares (p. ej., ataque isquémico transitorio, eritromelalgia, migraña ocular).
L as plaquetas pueden funcionar anormalmente si el recuento de plaquetas es > 1.500.000/mcL (> 1.500.000 × 109/L) debido a la deficiencia adquirida del factor de von Willebrand porque las plaquetas se adsorben y proteolizan multímeros de von Willebrand de alto peso molecular. Esta enfermedad de Von Willebrand adquirida predispone a un aumento del sangrado, pero no espontáneo.
El aumento del recambio celular puede causar hiperuricemia, que aumenta el riesgo de gota y cálculos renales de uratos. Los pacientes con policitemia vera son más susceptibles a la enfermedad ácido-péptica debido a la infección por Helicobacter pylori.
Síntomas y signos de la policitemia vera
A menudo, la policitemia vera por sí misma suele ser asintomática pero, por último, el aumento de volumen eritrocítico y de la viscosidad causa debilidad, cefalea, mareos, alteraciones visuales, cansancio y disnea. Con frecuencia, hay prurito, en particular después de un baño o una ducha caliente (prurito acuagénico), que puede ser el síntoma más temprano. La cara puede estar roja y se observa ingurgitación de las venas retinianas. Las palmas y los pies pueden estar rojos, calientes y dolorosos, a veces con isquemia digital (eritromelalgia). Más del 30% de los pacientes presentan esplenomegalia.
La trombosis puede causar síntomas en la zona afectada (p. ej., déficits neurológicos en caso de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, dolor o hinchazón en las piernas en caso de trombosis de miembros inferiores, pérdida de visión unilateral en caso de oclusión vascular retiniana).
Alrededor del 10% de los pacientes presentan hemorragia (en general, digestiva).
El hipermetabolismo puede causar fiebre baja y pérdida de peso, y sugiere una progresión a mielofibrosis secundaria, que es clínicamente indistinguible de la mielofibrosis primaria pero tiene mejor pronóstico.
Diagnóstico de policitemia vera
Hemograma completo
Pruebas para mutaciones JAK2, CALR, o LNK (secuenciales)
A veces, determinación de la masa eritrocítica, si está disponible
La policitemia vera a menudo se sospecha por primera vez debido a un hemograma anormal (p. ej., hemoglobina > 16,5 g/dL [> 165 g/L] en hombres o > 16,0 g/dL [> 160 g/L] en mujeres). Sin embargo, los niveles de hemoglobina y hematocrito pueden ser engañosos. El hematocrito puede ser normal debido a la expansión del volumen plasmático, y la hemoglobina puede ser normal si hay deficiencia de hierro concurrente. Por lo tanto, un recuento elevado de eritrocitos es la medida más útil para diagnosticar la eritrocitosis. Junto con la eritrocitosis, el recuento de neutrófilos y plaquetas suele estar aumentado, pero esto no ocurre siempre.
En pacientes que solo presentan incremento del hematocrito, puede haber policitemia vera, primero pero debe considerarse la eritrocitosis secundaria, una causa mucho más frecuente de hematocrito elevado. También hay que considerar la policitemia vera en pacientes con hematocrito normal pero con eritrocitosis microcítica y evidencia de deficiencia de hierro; esta combinación de hallazgos es un signo característico de la policitemia vera.
La policitemia vera también puede sospecharse sobre la base de los hallazgos clínicos, como una trombosis en un sitio inusual, como en el síndrome de Budd-Chiari en las mujeres o una trombosis de la vena porta en los hombres.
El desafío en el diagnóstico de la policitemia vera es que varias otras neoplasias mieloproliferativas pueden tener las mismas mutaciones genéticas y los mismos hallazgos en la médula ósea. Aunque la característica distintiva de la policitemia vera es la eritrocitos, algunos pacientes presentan leucocitosis o trombocitosis aislada y no manifiestan inicialmente un nivel elevado de hematocrito. Por lo tanto, se deben integrar múltiples hallazgos.
En los pacientes con presunta policitemia vera, deben investigarse típicamente mutaciones en JAK2V617F (exón 14) y JAK2 (exón 12). Si estos resultados son negativos, se solicitan pruebas para mitaciones en CALR y LNK. La presencia de una mutación causal conocida en un paciente con eritrocitosis evidente sugiere con intensidad el diagnóstico de policitemia vera. Si es evidente que no existe eritrocitosis, se debe obtener una medida directa de la masa eritrocítica y el volumen plasmático (p. ej., con eritrocitos marcados con cromo, aunque esta prueba suele estar disponible solo en centros especializados) para diferenciar entre policitemia verdadera y relativa y entre policitemia vera y otros trastornos mieloproliferativos (que no tienen aumento de la masa de eritrocitos). Si la eritrocitosis está presente pero no se han excluido las causas secundarias, se debe medir el nivel sérico de eritropoyetina; los pacientes con policitemia vera suelen tener un nivel bajo o normal-bajo de eritropoyetina en suero; los niveles elevados sugieren una eritrocitosis secundaria.
El aspirado y biopsia de médula ósea no confirma la policitemia vera. Cuando se estudia, el aspirado y biopsia de médula ósea generalmente muestra panmielosis, megacariocitos grandes y agrupados, y en ocasiones, un aumento de las fibras de reticulina. Sin embargo, ningún hallazgo en médula ósea diferencia en forma absoluta la policitemia vera de otros trastornos que causan eritrocitosis excesiva (p. ej., policitemia familiar congénita) o de otras neoplasias mieloproliferativas, de las cuales la policitemia vera es la más frecuente.
La enfermedad de von Willebrand adquirida (como causa de hemorragia) puede diagnosticarse a través de una disminución del nivel plasmático del antígeno factor de von Willebrand mediante la prueba del cofactor de ristocetina.
Las alteraciones de laboratorio inespecíficas que pueden observarse en la policitemia vera son un aumento de la vitamina B12 y la capacidad de fijación de B12, hiperuricemia e hiperuricosuria (presentes en ≥ 80% de los pacientes) y menor expresión de MPL (el receptor de trombopoyetina) en los megacariocitos y las plaquetas. Estas pruebas no son necesarias para el diagnóstico.
Las pautas para el diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud se basan en los niveles de hemoglobina y hematocrito y en la determinación de la masa de eritrocitos, pero estas pautas son limitadas porque ignoran la leucocitosis, la trombocitosis y la esplenomegalia y caracterizan la policitemia vera como una eritrocitosis aislada, lo que rara vez ocurre (1, 2). En realidad, < 10% de los pacientes con policitemia vera manifiesta al principio solo eritrocitosis, tanto el aspirado y la biopsia de la médula ósea como ensayo de eritropoyetina sérica no son útiles para el diagnóstico.
Referencias del diagnóstico
1. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al: The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J Feb; 8(2):15, 2018. doi: 10.1038/s41408-018-0054-y
2. Barbui T, Thiele J, Ferrari A, et al: The new WHO classification for essential thrombocythemia calls for revision of available evidences. Blood Cancer J 10(2):22, 2020. doi: 10.1038/s41408-020-0290-9
Pronóstico de la policitemia vera
Algunos estudios citan una mediana de supervivencia de 24 años, pero muchos pacientes viven mucho más tiempo, incluso cuando se desarrolla mielofibrosis. Se anticipa que la supervivencia mejore a medida que las terapias más nuevas se utilicen más ampliamente.
La trombosis es la causa de muerte más frecuente de morbilidad y muerte, seguida de las complicaciones de la mielofibrosis y el desarrollo de leucemia. Los perfiles de expresión génica u otras características pueden ayudar en la identificación de subgrupos de pronóstico.
Tratamiento de la policitemia vera
Flebotomía
Posiblemente terapia con aspirina
Posiblemente terapia dirigida con ruxolitinib o interferón pegilado
Debe individualizarse el tratamiento de acuerdo con la edad, el sexo, la condición física, las manifestaciones clínicas y los hallazgos hematológicos. Sin embargo, los criterios previos utilizados para estratificar el tratamiento según la clasificación de alto o bajo riesgo como la edad y la trombocitosis extrema (1.000.000/mcL [1.000 × 109/L]) no se han validado prospectivamente y no se recomiendan para guiar el tratamiento.
Aunque se han hallado recuentos de leucocitos muy altos (> 30.000/mL [> 30 × 109/L]) en relación con la aceleración de la enfermedad, no hay evidencia de que la disminución del recuento de leucocitos con la quimioterapia prolongue la supervivencia. De hecho, la célula madre de la policitemia vera es resistente a la quimioterapia convencional, y la disminución del recuento de leucocitos o plaquetas hasta niveles normales no previene la trombosis si la flebotomía no normaliza la masa de eritrocitos.
Flebotomía
La flebotomía es el pilar del tratamiento. Los objetivos de la flebotomía son hematocrito < 45% en hombres y < 42% en mujeres. Un ensayo controlado aleatorizado mostró que los pacientes asignados al azar a un hematocrito < 45% tuvieron una tasa significativamente menor de muerte cardiovascular y trombosis que aquellos con un hematocrito objetivo de 45 a 50% (1). En el embarazo, el nivel del hematocrito debe reducirse a < 35%; el feto siempre tendrá suficiente hierro.
Inicialmente, se extraen 500 mL en días alternos. En adultos mayores y pacientes con trastornos cardíacos o cerebrovasculares, se extrae un menor volumen de sangre (es decir, 200-300 mL 2 veces por semana). Una vez que el hematocrito está por debajo del valor objetivo, se lo controla mensualmente, y se lo mantiene en este nivel mediante flebotomías adicionales según sea necesario. Si es preciso, puede mantenerse la volemia con soluciones cristaloides o coloides. Las plaquetas pueden aumentar con la flebotomía, pero este incremento es pequeño y transitorio, y un aumento gradual en el recuento de plaquetas así como en el recuento de leucocitos es una característica de la policitemia vera y no requiere terapia en pacientes asintomáticos.
En pacientes tratados solo con flebotomía, el requisito de flebotomía puede finalmente disminuir notablemente. Esto no es un signo de insuficiencia medular (es decir, la llamada fase gastada) sino que se debe a una expansión del volumen plasmático.
Se está estudiando una nueva clase de agentes, los que mimetizan la hepcidina. Estos fármacos se utilizan para prevenir la absorción de hierro, que aumenta en la policitemia vera. Pueden evitar la necesidad de una flebotomía adicional una vez que las flebotomías agotaron los depósitos corporales de hierro.
Aspirina
La aspirina alivia los síntomas de eventos microvasculares. Por lo tanto, los pacientes que tienen o han tenido síntomas de eritromelalgia, migraña ocular o ataques isquémicos transitorios deben recibir aspirina de 81 a 100 mg por vía oral 1 vez al día, a menos que esté contraindicada (p. ej., debido a enfermedad de von Willebrand adquirida); pueden requerirse dosis más altas pero claramente aumentan el riesgo de hemorragia. La aspirina no reduce la incidencia de eventos macrovasculares y, por lo tanto, no está indicada en pacientes con policitemia vera asintomáticos (a falta de otras indicaciones) sobre todo en pacientes > 65 años.
Tratamiento mielosupresor
Numerosos estudios han demostrado que muchos tratamientos mielosupresores utilizados antes, como la hidroxiurea, el fósforo radiactivo y los agentes alquilantes, como el busulfán y el clorambucilo, no reducen la incidencia de la trombosis y no mejoran la supervivencia con respecto a la flebotomía adecuada porque la célula madre afectada es resistete a ellos. Los agentes alquilantes como el clorambucilo y la hidroxiurea aumentan la incidencia de leucemia aguda y tumores sólidos; estos fármacos ya no se recomiendan excepto en circunstancias especiales.
Si es necesaria una intervención que no sea la flebotomía (p. ej., debido a síntomas o eventos trombóticos), se prefiere interferón o ruxolitinib. La anagrelida se ha utilizado para controlar el recuento de plaquetas, pero provoca toxicidad cardíaca y renal y puede causar anemia.
El interferón alfa-2b pegilado o el interferón alfa-2a se dirige específicamente a la célula afectada y no a las células madre normales en la policitemia vera. Estos fármacos generalmente son bien tolerados y son eficaces para controlar el prurito y la producción excesiva de sangre, así como para reducir el tamaño del bazo. Alrededor del 20% de los pacientes logran una remisión molecular completa.
El ruxolitinib, un inhibidor inespecífico de JAK, se usa en la policitemia vera y en la mielofibrosis pospolicitemia vera. En la policitemia vera, generalmente se administran 10 mg por vía oral 2 veces al día, y se continúa mientras se mantenga la respuesta sin toxicidad excesiva. Si los fármacos inhibidores de JAK no están disponibles y se necesita citorreducción, el interferón pegilado es el fármaco de elección.
La hidroxiurea tiene un uso generalizado en la policitemia vera. Sin embargo, aunque tiene cierta actividad antiplaquetaria, no previene la trombosis arterial o venosa y es inferior a los inhibidores de JAK como ruxolitinib. La hidroxiurea solo debe ser prescrita por especialistas familiarizados con su uso y control.
No es necesario reducir el recuento de leucocitos o de plaquetas hasta alcanzar valores normales.
Tratamiento de las complicaciones
Debe tratarse la hiperuricemia con alopurinol 300 mg por vía oral 1 vez al día si causa síntomas o si los pacientes reciben tratamiento mielosupresor simultáneo.
El prurito puede tratarse con antihistamínicos, pero a menudo es difícil de controlar; el ruxolitinib y el interferón son eficaces. La colestiramina, la ciproheptadina, la cimetidina, la paroxetina o la fototerapia con PUVA también pueden ser exitosos. Después de bañarse, debe secarse suavemente la piel.
Referencia del tratamiento
1. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al: Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med 368:22–33, 2013.
Conceptos clave
La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa crónica que involucra un aumento de la producción de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.
La policitemia vera se debe a mutaciones que comprometen JAK2, o, rara vez, CALR o LNK en las células madre hematopoyéticas, que conduce a la activación sostenida de la JAK2 cinasa, lo que provoca una producción excesiva de células sanguíneas.
Las complicaciones incluyen trombosis, hemorragia e hiperuricemia; algunos pacientes finalmente desarrollan mielofibrosis o rara vez la transformación a leucemia aguda.
La policitemia vera es a menudo la primera sospecha debido a un hematocrito elevado; los neutrófilos y las plaquetas están por lo general aumentados, pero no siempre.
Prueba para mutaciones de JAK2, CALR, o LNK
El aspirado y la biopsia de médula ósea y los niveles de eritropoyetina en el suero no suelen ser útiles para el diagnóstico.
La flebotomía es esencial cuando el hematocrito es < 45% en hombres y < 42% en mujeres.
El ruxolitinib y el interferón son los mielosupresores preferidos.
