Die Pharmakokinetik umfasst die Resorption, Verteilung, den Metabolismus und die Ausscheidung von Medikamenten. Es gibt wichtige altersbedingte Unterschiede in der Pharmakokinetik.
Resorption
Die Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird betroffen durch:
Magensäuresekretion
Gallensalzbildung
Magenentleerungsdauer
Intestinale Motilität
Darmlänge und wirksam resorbierende Oberfläche
Darmflora
Krankheit
Alle oben genannten Faktoren variieren mit dem Alter (1).
Eine reduzierte Magensäuresekretion erhöht die Bioverfügbarkeit säurelabiler Medikamente (z. B. Penicillin) und verringert die Bioverfügbarkeit schwach saurer Medikamente (z. B. Phenobarbital) (2). Eine verminderte Gallensalzbildung reduziert die Bioverfügbarkeit von lipophilen Arzneistoffen (z. B. Diazepam).
Eine verzögerte Magenentleerung und eine verminderte Darmmotilität verlängern die Zeit bis zum Erreichen therapeutischer Konzentrationen, wenn enterale Medikamente an Säuglinge im Alter von < 3 Monaten verabreicht werden. Ein weiterer Grund für eine reduzierte Wirkstoffresorption können die im Darm junger Säuglinge vorhandenen metabolisierenden Enzyme sein. Säuglinge mit angeborenen atretischem Darm oder chirurgisch entferntem Darm oder solche, die Jejunumkatheter haben, können möglicherweise an bestimmten resorptiven Störungen leiden, je nach Ausmaß und Lage des Darmverlusts oder des Darmkatheters. Es sollte auch berücksichtigt werden, wie die Art der verzehrten Nahrung die Magenentleerung verändern kann (z. B. fest oder flüssig).
Die Darmflora kann den Stoffwechsel einiger Medikamente wie Digoxin unterstützen. Veränderungen in der Art oder Menge der Darmflora können die Resorption und Wirksamkeit beeinflussen (2).
Die Resorption von injizierten Medikamenten ist oft unregelmäßig. Mögliche Ursachen sind:
Variabilität in ihren chemischen Eigenschaften
Unterschiede in der Resorption an der Injektionsstelle (i.m. oder subkutan)
Variabilität in der Muskelmasse bei Kindern
Krankheit (z. B. verminderte Kreislauffunkton)
Variabilität der Injektionstiefe (zu tief oder zu seicht)
Durchblutung der Skelettmuskulatur und Muskelkontraktionen
Intramuskuläre Injektionen werden bei Kindern in aller Regel vermieden, da sie schmerzhaft sind und zu Gewebeschädigungen führen können. Wenn aber eine i.m. Injektion erforderlich ist, sollten wasserlösliche Medikamente gewählt werden, da sie an der Injektionsstelle nicht ausfällen.
Die transdermale Resorption kann bei Neugeborenen und jungen Säuglingen verstärkt sein, zum einen aufgrund des dünnen Stratum corneum, zum anderen auch wegen des wesentlich größeren Verhältnisses von Körperoberfläche zu Gewicht im Vergleich zu älteren Kindern und Erwachsenen. Hautverletzungen (z. B. Abschürfungen, Ekzeme, Verbrennungen) verstärken die Resorption bei Kindern jeden Alters. Bei topisch angewendeten Arzneimitteln wie Glukokortikoiden ist Vorsicht geboten, da es insbesondere bei Neugeborenen zu einer erhöhten systemischen Exposition und Resorption kommen kann.
Die transrektale medikamentöse Behandlung ist in der Regel nur in Notfällen angemessen, wenn ein IV Zugang nicht vorhanden ist (z. B. rektale Gabe von Diazepam im Status epilepticus). Die Lokalisation der Medikamentengabe in das Rektum kann die Resorption beeinflussen, da es Unterschiede im venösen Abfluss gibt. Kleine Säuglinge können feste Medikamente möglicherweise auch wieder ausstoßen, bevor eine signifikante Resorption erfolgt ist.
Die Absorption von inhalierten Medikamenten aus der Lunge (z.B. Beta-Agonisten bei Asthma, pulmonales Surfactant bei Atemnotsyndrom) kann stärker von der Zuverlässigkeit des Verabreichungsgeräts und der vom Patienten oder Pflegepersonal angewandten Technik beeinflusst werden als von physiologischen Parametern.
Literatur zur Absorption
1. van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL: Developmental changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 58 (supplement 10):S10–S25, 2018. doi: 10.1002/jcph.1284
2. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE: Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 349(12):1157–1167, 2003. doi:10.1056/NEJMra035092
Arzneimittelverteilung im Körper
Das Verteilungsvolumen von Medikamenten ändert sich bei Kindern mit zunehmendem Alter. Diese altersbedingten Veränderungen sind auf Veränderungen der Körperzusammensetzung (insbesondere des extrazellulären Raums und des Gesamtkörperwassergehalts), der Plasmaproteinbindung und der inhärenten Medikamentenmerkmale (z. B. Wasser- oder Lipidlöslichkeit, Ionisation) zurückzuführen.
Bei jüngeren Kindern müssen für wasserlösliche Medikamente höhere Dosierungen (pro kg Körpergewicht) verabreicht werden, da ein großer Anteil ihres Körpers aus Wasser besteht (siehe Abbildung ). Umgekehrt benötigt man, um Toxizität zu vermeiden, bei älter werdenden Kindern niedrigere Dosierungen aufgrund des geringer werdenden Wasseranteils. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Kinder mit Adipositas im Vergleich zu Kindern ohne Adipositas einen signifikant höheren Anteil an Gesamtkörperwasser, Körpervolumen, fettfreier Körpermasse und Fettmasse aufweisen (1).
Änderungen in der Körperzusammensetzung im Zusammenhang mit Wachstum und Reifung
Adapted from Puig M: Body composition and growth. Im Nutrition in Pediatrics, ed. 2, edited by WA Walker and JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996. |
Viele Medikamente binden an Proteine, primär Albumin, Alpha-1-Säureglykoprotein und Lipoproteine; die Eiweißbindung limitiert die Verteilung der freien Substanz im ganzen Körper. Die Albumin- und Gesamteiweißkonzentration sind bei Neugeborenen niedriger, erreichen das Niveau von Erwachsenen aber im Alter von 10–12 Monaten. Die verringerte Proteinbindung bei Neugeborenen ist ebenfalls auf qualitative Unterschiede der Bindungsproteine zurückzuführen (d. h. das Vorhandensein von fetalem Albumin) sowie auf kompetitive Bindung durch Moleküle wie Bilirubin und freie Fettsäuren, die bei Neugeborenen und Säuglingen in höheren Konzentrationen zirkulieren. Das Endergebnis kann erhöhte freie Arzneimittelkonzentrationen, eine größere Verfügbarkeit des Wirkstoffs an den Rezeptorstellen sowie sowohl verstärkte pharmakologische Wirkung als auch eine höhere Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei niedrigeren Arzneimittelkonzentrationen sein.
Literatur zur Verteilung
1. Vaughns JD, Conklin LS, Long Y, et al: Obesity and pediatric drug development. J Clin Pharmacol 58(5):650–661, 2018. doi: 10.1002/jcph.1054
Metabolismus und Ausscheidung
Der Metabolismus und die Ausscheidung von Medikamenten variieren mit dem Alter und hängen von der Substanz und dem Medikament ab. Die meisten Medikamente (v. a. Phenytoin, Barbiturate, Analgetika und Herzglykoside) haben aber bei Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen eine 2- bis 3-fach längere Plasmahalbwertszeit.
Das Cytochrom-P450 (CYP-450)-Enzymsystem im Dünndarm und in der Leber ist das wichtigste bekannte System für die Metabolisierung von Medikamenten. CYP450-Enzyme inaktivieren Medikamente über:
Oxidation, Reduktion und Hydrolyse (Phase I-Reaktion)
Hydroxylierung und Konjugation (Phase II- Reaktion)
Die Phase-I-Metabolismus-Aktivität ist bei Neugeborenen reduziert, steigt dann während der ersten sechs Lebensmonate kontinuierlich an, übersteigt für manche Medikamente die Rate Erwachsener in den ersten Lebensjahren, verlangsamt sich während der Adoleszenz und pendelt sich am Ende der Pubertät auf Erwachsenenwerte ein. Für einige Medikamente kann die Metabolisierungsrate bereits nach zwei bis vier Wochen der von Erwachsenen entsprechen. Die Aktivität von CYP450 kann außerdem durch zusätzliche Medikamente gesteigert (Verminderung der Konzentration und Wirkung) oder aber inhibiert werden (Steigerung der Konzentration und Wirkung). Medikamenten-Wechselwirkungen zwischen gleichzeitig verabreichten Medikamenten können zu Medikamententoxizität führen, wenn die CYP450-Aktivität gehemmt wird, oder zu einem unzureichenden Wirkstoffspiegel, wenn die CYP450-Aktivität induziert wird. Die Ernährung kann auch die Entwicklung der CYP450-Aktivität bei Kindern beeinflussen, wie Unterschiede in der CYP1A2- und CYP3A4-Aktivität bei Säuglingen, die mit Säuglingsnahrung ernährt werden, im Vergleich zu Säuglingen, die gestillt werden, zeigen (1). Die Nieren, Lungen und die Haut spielen wie auch intestinale metabolisierende Enzyme bei Neugeborenen im Rahmen der Metabolisierung mancher Medikamente eine Rolle.
Die Phase-II-Reaktion variiert beträchtlich von Substanz zu Substanz. Die Reifung der für die Bilirubin- und Paracetamol- Metabolisierung verantwortlichen Enzyme erfolgt verzögert; die Enzyme zur Konjugation von Morphin sind sogar schon bei Frühgeborenen voll ausgereift.
Die Metaboliten von Medikamenten werden primär über die Galle oder den Urin (d. h. über die Nieren) ausgeschieden. Renale Elimination hängt ab von:
Plasmaproteinbindung
Renaler Blutfluss
Glomeruläre Filtrationsrate
Tubulare Sekretion
Alle diese Faktoren unterlaufen in den ersten zwei Lebensjahren Veränderungen. Der renale Blutfluss ist bei der Geburt niedrig (12 ml/min) und erreicht Erwachsenenwerte von 140 ml/min im Alter von einem Jahr. Ebenso beträgt die glomeruläre Filtrationsrate bei der Geburt 2 bis 4 ml/Minute (bei Frühgeborenen sind die Werte niedriger), steigt innerhalb von 2 bis 3 Tagen auf 8 bis 20 ml/Minute und erreicht mit 8 bis 12 Monaten das Erwachsenen-Niveau von etwa 120 ml/Minute (2). Die tubuläre Sekretion reift ebenfalls in den ersten Lebensjahren heran, und die Fähigkeit der Nierentubuli, Elektrolyte und Medikamente auszuscheiden, verbessert sich mit zunehmendem Alter des Kindes und erreicht das Niveau eines Erwachsenen im ersten Lebensjahr.
Literatur zu Metabolismus und Ausscheidung
1. Blake JB, Abdel-Rahman SM, Pearce RE, et al: Effect of diet on the development of drug metabolism by cytochrome P-450 enzymes in healthy infants. Pediatr Res 60(6):717–723, 2006. doi: 10.1203/01.pdr.0000245909.74166.00
2. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE: Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 349(12):1157–1167, 2003. doi:10.1056/NEJMra035092
Medikamentendosierung
Aufgrund der genannten Faktoren ist die Dosierung bei Kindern < 12 Jahre häufig eine Sache des Alters, des Körpergewichts oder von beidem. Dieser Ansatz mag zwar pragmatisch sein, ist aber nicht ideal. Sogar in Populationen mit Kindern ähnlichen Alters oder Gewichts können sich die erforderlichen Dosierungen aufgrund von Reifeunterschieden hinsichtlich der Resorption, Verteilung, des Metabolismus und der Elimination unterscheiden. Daher ist es anzustreben, sofern praktikabel, die Dosierungen anhand der Plasmaspiegel anzupassen (wobei zu beachten ist, dass die Plasmakonzentration eventuell nicht die Medikamentkonzentration im Zielorgan reflektieren kann). Bedauerlicherweise sind diese Anpassungen bei den meisten Medikamente nicht möglich. In den Vereinigten Staaten sind jedoch aufgrund des Best Pharmaceuticals for Children Act von 2001 und des Pediatric Research Equity Act von 2003 (die beide im Jahr 2012 dauerhaft in Kraft gesetzt [1]), umfassendere Informationen zu Dosierung, Pharmakokinetik und Sicherheit für über 900 Arzneimittel zur Anwendung bei Kindern verfügbar (2).
Die physiologisch basierte pharmakokinetische Modellierung ist eine mathematische Technik, die bekannte Prinzipien der Biochemie und Physiologie nutzt, um vorherzusagen, wie ein Arzneimittel absorbiert, verteilt, metabolisiert und ausgeschieden wird. Die Ergebnisse dieser Modellierung können bei der Entscheidung helfen, ob, wann und wie eine klinische Studie durchgeführt werden soll, und können dazu beitragen, die Sicherheit und Effizienz pädiatrischer klinischer Studien zu verbessern.
Referenzen zur Dosierung von Arzneimitteln
1. Bourgeois FT, Kesselheim AS: Promoting pediatric drug research and labeling—Outcomes of legislation. N Engl J Med 381(9):875–881, 2019. doi: 10.1056/NEJMhle1901265
2.U.S. Food and Drug Administration (FDA): Best Pharmaceuticals for Children Act and Pediatric Research Equity Act status report (2020). Accessed June 4, 2025
