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Tyrosinstoffwechselerkrankungen

Von

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Inhalt zuletzt geändert Jul 2018
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Quellen zum Thema

Tyrosin, eine Amonosäure, ist ein Vorläufer von einigen Neurotransmittern (z. B. Dopamin, Norepinephrin, Epinephrin), Hormonen (z. B. Thyroxin) und Melanin. Ein Mangel an Enzymen, die am Tyrosinstoffwechsel beteiligt sind, führt zu verschiedenen Syndromen.

Es gibt zahlreiche Störungen des Stoffwechsels des Phenylalanin- und des Tyrosinstoffwechsels (siehe Tabelle). Siehe auch Vorgehen bei einem Patienten mit Verdacht auf eine angeborene Stoffwechselstörung und Untersuchung auf vermutete vererbte Stoffwechselstörungen.

Tabelle
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Stoffwechselstörungen von Phenylalanin und Tyrosin

Erkrankung (OMIM-Nummer)

Defekte Proteine oder Enzyme

Defektes Gen oder Gene (chromosomaler Ort)

Kommentare

Phenylketonurie (PKU), mit klassischen und leichten Formen (261600)

Phenylalaninhydroxylase

PAH (12q24.1)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Phenylalanin im Blut

Klinische Merkmale:Geistige Behinderung, Verhaltensauffälligkeiten

Behandlung: Vermeidung von Phenylalanin in der Nahrungsaufnahme, Tyrosin-Supplementierung

Dihydropteridin-Reduktase-Mangel (261630)

Dihydropteridin-Reduktase

QDPR (4p15.31)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Phenylalanin im Blut, erhöhtes Biopterin im Urin, niedriges Biopterin im Blut

Klinische Merkmale: Ähnlich wie bei leichter Phenylketonurie, aber wenn der Neurotransmitter-Mangel nicht erkannt wird, können sich geistige Behinderung, Krampfanfälle und Dystonie entwickeln.

Behandlung: Vermeidung von Phenylalanin in der Nahrungsaufnahme, Tyrosin-Supplementierung, Folsäure, Neurotransmitter- Ersatz

Pterin-4α-Carbinolamin-Dehydratase-Mangel (264070)

Pterin-4α-Carbinolamin-Dehydratase

PCBD (10q22)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Phenylalanin im Blut, hohes Neopterin und Primapterin im Urin, niedriges Biopterin im Blut

Klinische Merkmale: Ähnlich wie bei leichter Phenylketonurie, aber wenn der Neurotransmitter-Mangel nicht erkannt wird, können sich geistige Behinderung, Krampfanfälle und Dystonie entwickeln.

Behandlung: Vermeidung von Phenylalanin in der Nahrungsaufnahme, Tyrosin-Supplementierung, Neurotransmitter-Ersatz

Biopterinsynthesemangel

GTP-Cyclohydrolase (233910)

GCH1 (14q22)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Phenylalanin im Blut, geringes Biopterin im Urin, niedriges (GCH) oder hohes (PTS und SPR) Neopterin im Urin

Klinische Merkmale: Ähnlich wie bei leichter Phenylketonurie, aber wenn der Neurotransmitter-Mangel nicht erkannt wird, können sich geistige Behinderung, Krampfanfälle und Dystonie entwickeln.

Behandlung: Tetrahydrobiopterin und Neurotransmitter-Supplementierung

6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin-Synthase (261640)

PTS (11q22-q23)*

Sepiapterin-Reduktase (182125)

SPR (2p14-p12)*

Tyrosinämie Typ I (hepatorenal; 276700)

Fumarylacetoacetathydrolase

FAH (15q23-q25)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Tyrosin im Blut, erhöhtes Succinylaceton in Blut und Urin

Klinische Merkmale: Leberzirrhose, akutes Leberversagen, periphere Neuropathie, Fanconi-Syndrom

Behandlung: Vermeidung von Phenylalanin, Tyrosin und Methionin in der Nahrungsaufnahme; Nitisinon (NTBC); Lebertransplantation

Tyrosinämie Typ II (okulokutaner; 276600)

Tyrosin-Aminotransferase

TAT (16q22.1-q22.3)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Tyrosin und Phenylalanin im Blut

Klinische Merkmale: Geistige Behinderung, palmoplantare Hyperkeratitis, Hornhautgeschwüre

Behandlung: Vermeidung von Phenylalanin und Tyrosin in der Nahrungsaufnahme

Tyrosinämie Typ III (276710)

4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase

HPD (12q24-qter)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Tyrosin im Blut, erhöhte 4-hydroxyphenyl-Derivate im Urin

Klinische Merkmale:Entwicklungsverzögerung, Krampfanfälle, Ataxie

Behandlung: Vermeidung von Phenylalanin und Tyrosin in der Nahrungsaufnahme, Ascorbat-Supplementierung

4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase

Nicht genetisch

Biochemisches Profil: Erhöhtes Phenylalanin und Tyrosin im Blut

Klinische Merkmale: tritt normalerweise bei Frühgeborenen auf, meist asymptomatisch

Gelegentlich Fütterungsprobleme und Lethargie

Behandlung: Vermeidung von Tyrosin in der Nahrungsaufnahme und Ascorbat-Supplementierung nur bei symptomatischen Patienten

Hawkinsinurie (140350)

4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase-Komplex

HPD (12q24-qter)*

Biochemisches Profil: Leichte Hypertyrosinämie, erhöhte Urin hawkinsin

Klinische Merkmale: Gedeihstörung, ketotische metabolische Azidose

Behandlung: Vermeidung von Phenylalanin und Tyrosin in der Nahrungsaufnahme, Ascorbat-Supplementierung

Alkaptonurie (203500)

Homogentisatoxidase

HGD (3q21-q23)*

Biochemisches Profil: Erhöhte Homogentisinsäure im Urin

Klinische Merkmale: Dunkler Urin, Ochronosis, Arthritis

Behandlung: Keine; Ascorbat- Supplementierung, um Pigmentflecken zu reduzieren

Okulokutaner Albinismus Typ I (A und B; 203100)

Tyrosinase

TYR (11q21)*

Biochemisches Profil: Keine Auffälligkeiten der Aminosäuren in Blut und Urin; Tyrosinase fehlt (IA) oder ist verringert (IB)

Klinische Merkmale: Fehlendes (IA) oder verringertes (IB) Pigment in Haut, Haaren, Iris und Netzhaut; Nystagmus; Blindheit; Hautkrebs

Behandlung: Schutz der Augen und der Haut von aktinischer Strahlung

* Das Gen wurde identifiziert, und die molekulare Basis ist aufgeklärt.

OMIM = online mendelian inheritance in man (siehe OMIM database).

Transiente Tyrosinämie des Neugeborenen

Eine vorübergehende Unreife der Stoffwechselenzyme, vor allem der 4-Hydroxyphenylpyruvatsäuredioxygenase, führt manchmal zu erhöhten Tyrosinspiegeln im Blut (normalerweise bei Frühgeborenen, vor allem solchen mit einer hohen proteinhaltigen Diät); Metabolite können bei der neonateln Routineuntersuchung auf Phenylketonurie (PKU) gefunden werden.

Die meisten Säuglinge sind asymptomatisch, aber einige zeigen Lethargie und Essstörungen.

Die Tyrosinämie kann von der PKU durch erhöhte Plasmatyrosinspiegel unterschieden werden.

In den meisten Fällen geht sie spontan zurück. Patienten sollten eine Tyrosinrestriktion von (2 g/kg/Tag) und Vitamin C 200–400 mg p.o. einmal täglich erhalten.

Tyrosinämie Typ I

Diese autosomal-rezessiv vererbte Störung verursacht einen Mangel an Fumarylacetoacetathydroxylase, einem für den Tyrosinstoffwechsel wichtiges Enzym.

Die Krankheit kann sich als fulminantes Leberversagen in der Neugeborenenzeit oder bei älteren Säuglingen und Kindern als indolente subklinische Hepatitis, schmerzhafte periphere Neuropathie und Störungen der renalen Tubuli (z. B. metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke, Hypophosphatämie, Vitamin-D-resistente Rachitis) manifestieren. Kinder, die in der Säuglingszeit nicht durch das assoziierte Leberversagen sterben, haben ein erhebliches Risiko, Leberkrebs zu entwickeln.

Die Diagnose von Tyrosinämie Typ I wird bei erhöhten Tyrosinspiegeln vermutet und durch Gentests oder hohe Spiegel von Succinylaceton im Serum oder Urin und einer niedrigen Fumarylacetoacetathydroxylase-Aktivität in den Blutzellen oder in Leberbiopsien bestätigt. Die Behandlung mit Nitisinon (NTBC) ist bei akuten Episoden erfolgreich und verlangsamt die Progression.

Eine Phenylalanin- und Tyrosin-arme Diät wird empfohlen. Eine Lebertransplantation ist effektiv.

Tyrosinämie Typ II

Dies ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Störung, die durch einen Mangel an Tyrosintransaminase bedingt ist.

Eine Akkumulation von Tyrosin verursacht kutane und korneale Ulzera. Die sekundäre Erhöhung des Phenylalanins kann – obschon gering – unbehandelt neuropsychiatrische Symptome verursachen.

Die Diagnose von Trisomie Typ II wird durch die Erhöhung von Tyrosin im Serum, einem Fehlen von Succinylaceton im Serum oder Urin und genetische Tsts; die Messung einer erniedrigten Enzymaktivität in der Leber ist in der Regel nicht notwendig.

Die Krankheit ist leicht durch eine Restriktion von Phenylalanin und Tyrosin in der Ernährung zu behandeln.

Alkaptonurie

Die seltene autosomal-rezessive Störung wird durch den Mangel an Homogentisatoxidase verursacht. Homogentisatoxidase-Stoffwechselprodukte häufen sich in der Haut an und färben sie dunkel. Kristallpräzipitate fallen in den Gelenken aus.

Diese Krankheit wird normalerweise bei Erwachsenen diagnostiziert und verursacht eine dunkle Pigmentation der Haut (Ochronosis) und Arthritis. Der Urin wird an der Luft dunkel, weil die Stoffwechselprodukte der Homogentinsäure oxidieren. Die Diagnose von Alkaptonurie wird durch die erhöhten Spiegel der Homogentinsäure (> 4–8 g/24 h) gestellt.

Es gibt keine wirkungsvolle Behandlung bei Alkaptonurie, aber Ascorbinsäure 1 g p.o. einmal täglich kann die Pigmentablagerung durch eine renale Ausscheidung der Homogentinsäure vermindern.

Okulokutaner Albinismus

Ein Mangel an Tyrosinase resultiert in einem Fehlen der Haut- und Retinapigmentation. Dadurch ist das Risiko für Hautkrebs und einen beträchtlichen Sehverlust erhöht. Ein Nystagmus und eine Photophobie sind häufig vorhanden (Albinismus).

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HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.

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