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Peroxisomale Störungen

Von

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Inhalt zuletzt geändert Jul 2018
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Quellen zum Thema

Peroxisomen sind intrazelluläre Organellen, die Enzyme für die β-Oxidation enthalten. Diese Enzyme überlappen sich in ihrer Funktion mit denen in den Mitochondrien, mit der Ausnahme, dass Mitochondrien keine Enzyme haben, die sehr lange Fettsäureketten (VLCFA) mit 20–26 Kohlenwasserstoffen verstoffwechseln können. Deshalb manifestieren sich Peroxisomenstörungen mit einer Erhöhung der VLCFA-Spiegel (mit Ausnahme der rhizomelischen Chondrodysplasie und Refsumkrankheit). Obwohl die VLCFA-Spiegel bei dieser Störung beim Screening von Nutzen sind, werden auch andere Assays benötigt wie z. B. Serumspiegel der Phytan-, Pristan- und Pipecolsäuren, Erythrozyten-Plasmalogenspiegel. Für weitere Informationen zu anderen Erkrankungen, die den Fettsäuremetabolismus beeinflussen, siehe Übersicht von Fettsäure- und Glycerol-Stoffwechselstörungen. Siehe auch Vorgehen bei einem Patienten mit Verdacht auf eine angeborene Stoffwechselstörung und Untersuchung auf vermutete vererbte Stoffwechselstörungen.

Es gibt 2 Arten von peroxisomalen Erkrankungen:

  • Diejenigen mit defekter Peroxisomenbildung

  • Diejenigen mit Defekten in einzelnen peroxisomalen Enzymen

Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie ist die häufigste peroxisomale Störung (Inzidenz 1/ 17.000 Geburten); alle anderen werden autosomal-rezessiv vererbt und haben eine kombinierte Inzidenz von 1/50.000 Geburten.

Für weitere Informationen, siehe Tabelle.

Tabelle
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Peroxisomen-Biogenese und Störungen im Stoffwechsel sehr langkettiger Fettsäuren

Erkrankung (OMIM-Nummer)

Defekte Proteine oder Enzyme

Defektes Gen oder Gene (chromosomaler Ort)

Kommentare

Cerebro-hepato-renales Syndrom (Zellweger-Syndrom; 214100)

Peroxin-1

PEX1 (7q21-q22)*

Biochemisches Profil: Verminderte Dihydroxyacetonphosphatacyltransferase und Plasmalogene; erhöhte sehr langkettige Fettsäuren, Phytansäure, Pipecolat, Eisen und Gesamt-Eisen-Bindungskapazität

Klinische Merkmale: Wachstumsstörung, große Fontanellen, Makrozephalie, Turribrachyzephalie, Gesichtsdysmorphien, Katarakte, Nystagmus, angeborene Herzfehler, Hepatomegalie, Gallenwegsdysgenesie, Hypospadie, Nierenzysten, Hypotonie, Hirnfehlbildung

Behandlung: Symptomatisch, keine spezifische Behandlung, obwohl Cholsäure untersucht wird

Peroxin-2

PEX2 (8q21.1)*

Peroxin-3

PEX3 (6q23-q24)*

Peroxin-5

PEX5 (12p13.3)*

Peroxin-6

PEX6 (6p21.1)*

Peroxin-12

PEX12 (17)*

Peroxin-14

Pex14 (1p36.2)*

Peroxin-26

PEX26 (22q11,21)*

Peroxin-1

PEX1 (7q21-q22)*

Biochemisches Profil: Erhöhte sehr langkettige Fettsäuren

Klinische Merkmale:Dolichozephalie, Gesichtsdysmorphien, Katarakte, Hyperpigmentierung, Krampfanfälle, Entwicklungsverzögerung, Nebenniereninsuffizienz

Behandlung: Symptomatisch, keine spezifische Behandlung.

Peroxin-5

PEX5 (12p13.3)*

Peroxin-10

PEX10 (1)*

Peroxin-13

PEX13 (2p15)*

Peroxin-26

PEX26 (22q11,21)*

Peroxin-1

PEX1 (7q21-q22)*

Biochemisches Profil: Erhöhte Phytansäure, Cholesterin, sehr langkettige Fettsäuren, Dihydroxycholestansäure, Trihydroxycholestanoic Säure und Pipecolinsäure im Blut

Klinische Merkmale: Wachstums- und Entwicklungsverzögerung, periphere Neuropathie, Hypotonie, Taubheit, Gesichtsdysmorphien, Retinopathie, Osteoporose, Steatorrhoe, episodische Blutungen, Hepatomegalie

Behandlung: Symptomatisch, keine spezifische Behandlung.

Peroxin-2

PEX2 (8q21.1)*

Peroxin-26

PEX26 (22q11,21)*

Biochemisches Profil: Bei Typ 1, Plasmalogenmangel, erhöhte Phytansäure im Blut und unverarbeitete 3-Oxoacyl-CoA-Thiolase, Acyl-CoA- Dihydroxyacetonphosphatacyltransferase-Mangel

Bei Typ-2 normales Plasmalogen, Phytansäure, Alkyldihydroxyacetonphosphatsynthase und Peroxisomenthiolase; Dihydroacetonephosphatacyltransferase-Mangel

Bei Typ 3 auffällige Peroxisomen, Alkyl-Dihydroxyacetonphosphatsynthase-Mangel

Klinische Merkmale: Zwergwuchs mit Verkürzung der rhizomelen Extremitäten, unterbrochene epiphyseale Verkalkung und metaphysäre Spreizung, schwere Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen, Mikrozephalie, Mittelgesichtshypoplasie; Mikrogenie; Innenohrschwerhörigkeit; Katarakt; Gaumenspalte; Ichthyose; Atembeschwerden; Kyphoscoliose; Wirbelkörperspalten; Spastik; kortikale Atrophie; Krampfanfälle, Tod vor einem Alter von 2 Jahren

Behandlung: Symptomatisch, keine spezifische Behandlung.

Typ 1 (215100)

Peroxin-7

PEX7 (6q22-q24)*

Type 2 (222765)

Dihydroxyacetonphosphat-Acyltransferase

GNPAT (1)*

Typ 3 (600121)

Alkyldihydroxyacetonephosphat-Synthase

AGPS (2q31)*

Hyperpipecolinazidämie (239400)

Pipecolatoxidase

Biochemisches Profil: Erhöhtes Pipecolat im Blut, leichte generalisierte Aminoazidurie

Klinische Merkmale:Hepatomegalie, Demyelinisierung, ZNS-Degeneration, schwere geistige Behinderung und Entwicklungsverzögerung, Retinopathie

Behandlung: Symptomatisch, keine spezifische Behandlung.

ATP-binding cassette transporter 1

ABCD1 (Xq28)*

Biochemisches Profil: Sehr langkettige Fettsäuren im Blut erhöht, peroxisomaler Lignoceroyl-CoA-Ligase-Mangel

Klinische Merkmale:Hyperpigmentierung, Blindheit, kognitive Hörverlust, spastische Paraplegie, Impotenz, Schließmuskeldefekt, Ataxie, Dysarthrie, Nebenniereninsuffizienz, Hypogonadismus, pontine und cerebellare Atrophie

Behandlung: Nebennierenhormonersatztherapie, Knochenmarktransplantation

4:1 Mischung aus Glyceryltrioleat und Glycerintrioleat (Lorenzoöl), die offenbar keinen klinischen Nutzen hat, sobald sich die Krankheit manifestiert, kann aber das Fortschreiten verlangsamen, wenn sie vor Beginn der Symptome verwendet wird.

Einige Erfolge in aktuellen Gentherapieversuchen

Acyl-CoA-Oxidase-1-Mangel (pseudoneonatale Adrenoleukodystrophie; 264470)

Geradkettige peroxisomale Acyl-CoA-Oxidase

ACOX (17q25)*

Biochemisches Profil: Sehr langkettige Fettsäuren im Blut erhöht; normales peroxisomales Phytanat, Pipecolat, Dihydroxycholestanoic Säure und Trihydroxycholestanoic Säure

Klinische Merkmale: Neonatale Hypotonie, Entwicklungsverzögerung, Innenohrschwerhörigkeit, Retinopathie, keine Gesichtsdysmorphien, Leukodystrophie im Alter von 2–3 Jahren.

Behandlung: Nicht festgelegt

D-bifunktioneller Eiweißmangel (261515)

D-bifunktionelles Enzym

HSD17B4 (5q2)*

Biochemisches Profil: Im Blut erhöhte sehr langkettige Fettsäuren und Pipecolat, erhöhte trihydroxycholestanoic Säure in Duodenalaspirat, Störung der peroxisomalen 3-Oxoacyl-CoA Thiolase

Klinische Merkmale: Hypotonie, übertriebene Schreckreaktion, Gesichtsdiplegie, Krampfanfälle, schrilles und schwaches Schreien, Entwicklungsverzögerung, myopathisches Gesicht, hoher Gaumen, abgespreizte Gliedmaßen, ventrikuläre Herzerkrankung

Behandlung: Nicht festgelegt

2-Methylacyl-CoA-Racemase-Mangel

2-Methylacyl-CoA-Racemase

AMACR (5p13.2-Q11.1)*

Biochemisches Profil: Erhöhte Pristansäure im Blut

Klinische Merkmale: Beginn im Erwachsenenalter mit sensomotorischer Neuropathie, Retinopathie

Behandlung: Nicht festgelegt

Primäre Oxalurie

Biochemisches Profil: Erhöhte Oxalatausscheidung im Urin, Glykolazidurie

Klinische Merkmale: Kalziumoxalat-Urolithiase, Nephrokalzinose, Nierenversagen, Herz-Block, periphere vaskuläre Insuffizienz, Arterienverschluss, Schaufensterkrankheit, Optikusneuropathie, Knochenbrüche, Tod während Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter

Typ 2 schwächer als Typ 1

Behandlung: Hepatorenale Transplantation

Hyperoxalurie Typ 1 (259900)

Peroxisomale Alaninglyoxylate-Aminotransferase

AGXT (2q36-q37)*

Hyperoxalurie Typ 2 (260000)

D-Glycerate-Dehydrogenase-Glyoxylate-Reduktase

GRHPR (9cen)*

Refsum-Krankheit (266500)

Phytanoyl-CoA-Hydroxylase

PAHX (10pter-p11.2)*

Biochemisches Profil: Erhöhte Phytansäure in Blut und Gewebe

Klinische Merkmale: Retinitis pigmentosa, Ataxie, Ptosis, Miosis, periphere Neuropathie, Anosmie, Herzinsuffizienz, Taubheit, Ichthyosis, kurze 4. Mittelhandknochen

Behandlung: Reduktion von Phytansäure in der Ernährung, Plasmapherese

Peorxin-7

PEX7 (6q22-q24)*

Glutarazidurie Typ 3 (231690)

Peroxisomale Glutaryl-CoA-Oxidase

C7orf10 (7p14.1)*

Biochemisches Profil: Glutarzidurie durch Lysin-Belastung verschärft

Klinische Merkmale: Gedeihstörung, postprandiales Erbrechen

Behandlung: Nicht festgelegt, möglicher Nutzen durch Riboflavin

Mevalonsäureazidurie

Acatalasemia (115500)

Katalase

CAT (11p13)*

Biochemisches Profil: Das Gewebe kann Wasserstoffperoxid nicht zum Schäumen bringen

Klinische Merkmale: Ulzerierende Läsionen am Mund bei japanischen, nicht aber bei Patienten in der Schweiz

Behandlung: Symptomatisch, keine spezifische Behandlung.

* Das Gen wurde identifiziert, und die molekulare Basis ist aufgeklärt.

OMIM = online mendelian inheritance in man (siehe OMIM database).

Zellweger-Syndrom (ZS), neonatale Adrenoleukodystrophie und infantiles Refsum-Syndrom (IRD)

Diese drei Bezeichnungen beschreiben den Krankheitsverlauf von sehr ausgeprägt (ZS) bis zu weniger schlimm (IRD). Der verantwortliche Gendefekt kommt bei einem von mindestens 11 Genen vor, die an der Bildung von Peroxisomen oder der Proteineinschleusung beteiligt sind (die PEX-Genfamilie).

Manifestationen schließen eine Dysmorphie des Gesichts, ZNS-Fehlbildungen, Demyelinisierung, neonatale Krampfanfälle, Hypotonie, Hepatomegalie, zystische Nieren, kurze Extremitäten mit getüpfelten Epiphysen (Chondrodysplasia punctata), Katarakt, Retinopathie, Hörstörungen, psychomotorische Entwicklungsverzögerung und eine periphere Neuropathie ein.

Die Diagnose wird aufgrund der erhöhten Blutspiegel von VLCFA, Phytansäure, Gallensäureabbauprodukten und Pipecolsäure gestellt.

Es gibt derzeit keine spezifische Behandlung für diese Erkrankungen. Die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch.

Rhizomelische Chondrodysplasie punctata

Der Defekt in der peroxisomalen Biogenese wird durch eine PEX7-Genmutation verursacht und ist durch Skelettveränderungen wie Mittelgesichtshypoplasie, sehr kurze proximale Glieder, Stirnhöcker, schmale Nasenlöcher, Katarakt, Ichthyose und eine ausgeprägte psychomotorische Retardierung gekennzeichnet. Auch Wirbelkörperspalten sind häufig zu sehen.

Die Diagnose einer Chrondodysplasia punctata rhizomeler Typ wird aufgrund von Röntgenaufnahmen vermutet der Erhöhung der Serumpytansäure und einem niedrigen Erythrozyten-Plasmalogenspiegel gestellt. Die VLCFA-Spiegel sind normal. Die Bestätigung wird durch einen Gentest gestellt.

Es existiert keine spezielle Therapie für rhizomelische Chondrodysplasie punctata

X-chromosomale Leukodystrophie

Diese Störung wird durch einen Mangel des peroxisomalen Membrantransporters ALDP verursacht, der durch das ABCD1- Gen kodiert wird. Dies ist ein X-verknüpftes Gen, und daher äußert sich die Störung hauptsächlich bei Männern. Derzeit wurden mehr als 800 Mutationen identifiziert (siehe Adrenoleukodystrophy.info).

Die zerebrale Form betrifft 40% der Patienten. Der Beginn der Krankheit liegt zwischen 4 und 8 Jahren, und die Symptome einer Aufmerksamkeitsstörung gehen mit der Zeit in schwere Verhaltensstörungen, Demenz, Seh- und Hörminderung sowie motorische Defizite über, die eine vollständige Behinderung verursachen und 2–3 Jahre nach der Diagnosestellung zum Tode führen. Eine weniger schwere Jugend- und Erwachsenenform wurde ebenfalls beschrieben.

Ungefähr 45% der Patienten erkranken an der milderen Form, die Adrenomyeloneuropathie (AMN) genannt wird; der Beginn der Krankheit setzt zwischen 20 und 40 Jahren mit einer progressiven Paraparese und Störungen der Sphinkterfunktion und der Sexualität ein. Etwa ein Drittel dieser Patienten entwickelt auch zerebrale Symptome.

Patienten können bei jeder Form eine Nebenniereninsuffizienz entwickeln; ungefähr 15% haben einen isolierten Morbus Addison ohne neurologische Beteiligung.

Die Diagnose einer X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie wird durch isolierte Erhöhung von VLCFA vermutet und durch Gensequenzierung bestätigt.

Eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation kann in ausgewählten Fällen die Symptome stabilisieren. Patienten mit einer Nebenniereninsuffizienz müssen eine Steroidtherapie erhalten. Nahrungsergänzungsmittel mit einer 4:1 Mischung aus Glyceryltrioleat und Glyceryltrioleat (Lorenzos Öl) können den Plasma-VLCFA-Spiegel normalisieren, scheinen aber die neurologische Degeneration bei symptomatischen Patienten nicht zu stoppen. Wenn sie jedoch vor Beginn der Symptome an Jungen verabreicht wird, kann sie das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen; der genaue Nutzen wurde nicht bestimmt. Gentherapie-Studien sind derzeit im Gange und haben vorläufige Erfolge gezeigt.

Klassisches Refsum-Syndrom

Ein genetischer Mangel eines einzelnen peroxisomalen Enzyms, der Phytanoyl-CoA-Hydroxylase, das den Stoffwechsel der Phytansäure (ein häufiger pflanzlicher Bestandteil) katalysiert, führt zu einer Anhäufung von Phytansäure.

Die klinischen Manifestationen schließen eine progressive periphere Neuropathie, eine Sehminderung infolge einer Retinitis pigmentosa, Hörminderung, Anosmie, Kardiomyopathie und Leitungsstörungen sowie Ichthyose ein. Die Krankheit setzt im 3. Lebensjahrzehnt ein.

Die Diagnose des Refsum-Syndroms wird durch die Erhöhung der Phytansäure im Serum und die erniedrigten Pristansäurespiegel bestätigt (die Erhöhung der Phytansäure ist bei einigen anderen Peroxisomenstörungen von einer Erhöhung der Pristansäure begleitet).

Die Behandlung des Morbus Refsum besteht in einer diätetischen Restriktion der Phytansäure (< 10 mg/Tag), die zur Verhütung oder Verzögerung der Symptome sehr wirksam ist, wenn sie vor Ausbruch der Symptome begonnen wird.

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