Pharmakogenetik beinhaltet Variationen in der Arzneimittelwirkung aufgrund der genetischen Veranlagung.
Die Aktivität der Enzyme, die Arzneimittel metabolisieren, variiert bei gesunden Menschen häufig sehr stark, was den Metabolismus hoch variabel macht. Die Eliminationsrate von Arzneimitteln schwankt um das bis zu 40-Fache. Genetische Faktoren und Älterwerden scheinen für die Mehrzahl dieser Schwankungen verantwortlich zu sein.
Pharmakogenetische Schwankungen (z. B. hinsichtlich Acetylierung, Hydrolyse, Oxidation oder Enzymen, die Arzneimittel metabolisieren) können klinische Konsequenzen haben (siehe Tabelle Beispiele für pharmakogenetische Schwankungen). Wenn Patienten bestimmte Medikamente schnell metabolisieren, benötigen sie möglicherweise höhere, häufigere Dosen, um therapeutische Konzentrationen zu erreichen; wenn Patienten bestimmte Medikamente langsam metabolisieren, benötigen sie möglicherweise niedrigere, weniger häufige Dosen, um Toxizität zu vermeiden, insbesondere bei Medikamenten mit einem engen Sicherheitsspielraum. Zum Beispiel werden Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, die eine Therapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin benötigen, nun routinemäßig auf den Thiopurinmethyltransferase (TPMT)-Genotyp getestet, um die am besten geeignete Anfangsdosis für die Arzneimitteltherapie zu bestimmen. Die meisten genetischen Unterschiede können nicht vor der Arzneimitteltherapie vorhergesagt werden, aber bei einer wachsenden Zahl von Arzneimitteln (z. B. Carbamazepin, Clopidogrel, Warfarin) wurden Veränderungen in der Wirksamkeit und dem Toxizitätsrisiko speziell auf bestimmte genetische Varianten zurückgeführt. Außerdem können viele Umwelt- und Entwicklungsfaktoren miteinander und mit genetischen Faktoren interagieren, um das Ansprechen auf Medikamente zu beeinflussen (siehe Abbildung Genetische, Umwelt- und Entwicklungsfaktoren, die interagieren und Unterschiede im Ansprechen auf Medikamente bei Patienten verursachen können).
Beispiele für pharmakogenetische Schwankungen
Beispiele für Auswirkungen | |
|---|---|
Acetylierung, schnell | Bedarf an höheren oder häufigeren Dosen von Arzneimitteln, die acetyliert werden (z. B. Isoniazid), um die gewünschte therapeutische Reaktion zu erzeugen |
Acetylierung, langsam (Inaktivierung des Arzneimittels durch Leber-N-Acetyltransferase) | Erhöhte Anfälligkeit für unerwünschte Wirkungen von Medikamenten, die acetyliert sind (z. B. Isoniazid, das periphere Neuritis verursacht; Hydralazin oder Procainamid, die medikamenteninduzierten Lupus verursachen) |
Aldehyd-Dehydrogenase-2-Mangel | Bei Alkoholkonsum deutliche Erhöhungen der Acetaldehyde im Blut, die Gesichtsrötungen, erhöhte Herzfrequenz, Schwitzen, Muskelschwäche und zum Teil Katecholamin-vermittelte Vasodilatation mit Euphorie bewirken |
Genetische Polymorphismen des CYP2C19 | Verringerte enzymatische Aktivierung von Clopidogrel, was zu einer reduzierten Hemmung der Thrombozytenaggregation und zu einem erhöhten Thromboserisiko bei Hochrisikopatienten führt |
G6PD-Mangel | Bei Verwendung von Oxidationsmitteln, wie bestimmten Mitteln gegen Malaria (z. B. Chloroquin, Primaquin), besteht ein erhöhtes Risiko für eine hämolytische Anämie |
Genetische Polymorphismen des CYP2C9 und der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplex Untereinheit 1 (VKORC1) | Erhöhte Warfarinwirkung, erhöhte Blutungsneigung |
Humanes Leukozytenantigen-B*1502 | Erhöhtes Risiko von unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf Carbamazepin, darunter schwere dermatologische Reaktionen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom) |
Pseudocholinesterase-Mangel im Plasma | Verminderte Succinylcholin-Inaktivierung Bei herkömmlichen Succinylcholin-Dosen verlängerte Paralyse der Atemmuskulatur und manchmal bleibende Apnoe, die eine maschinelle Beatmung erfordert, bis das Arzneimittel auf alternativem Weg beseitigt werden kann |
Genetische, umweltabhängige und Entwicklungsfaktoren, die Schwankungen in der Reaktion auf Arzneimittel verursachen können
