Msd Manual

Please confirm that you are a health care professional

Lädt...

Transplantation hämatopoetischer Stammzellen

Von

Martin Hertl

, MD, PhD, Rush University Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Aug 2018
Zur Patientenaufklärung hier klicken.
HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.

Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSC) ist ein sich rasch entwickelndes Verfahren, das Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen (Leukämien, Lymphome, Myelome) und anderen Krankheiten des Blutes (z. B. primärer Immundefekt, aplastische Anämie, Myelodysplasie) eine mögliche Heilung bietet. Eine Stammzellentransplantation wird manchmal auch bei soliden Tumoren (z. B. einigen Keimzelltumoren) eingesetzt, die auf Chemotherapie reagieren. (Siehe auch Übersicht Transplantation.)

HSC-Transplantation trägt zu einer Heilung bei durch

  • Die Wiederherstellung des Knochenmarks nach myeloablativer Krebs-Behandlungen

  • Ersetzen von abnormen Knochenmark mit normalem Knochenmark bei gutartigen hämatologischen Störungen

Die HSC-Transplantation kann autolog sein (unter Verwendung der eigenen Zellen des Patienten) oder allogen (unter Verwendung von Zellen eines Spenders). Stammzellen können gewonnen werden aus

  • Knochenmark

  • Peripheres Blut

  • Blut der Nabelschnur

Die Stammzellentnahme aus peripherem Blut hat im Großen und Ganzen das Knochenmark als Stammzellquelle ersetzt, dies v. a. bei autologer HSC-Transplantation, weil die Stammzellentnahme einfacher ist und sich die Zahl der Neutrophilen und Thrombozyten schneller erholt. Die Nabelschnur-HSC-Transplantation wurde in erster Linie auf Kinder beschränkt, weil es im Nabelschnurblut zu wenige Stammzellen für einen Erwachsenen gibt. Eine mögliche zukünftige Quelle von Stammzellen sind induzierte pluripotente Stammzellen (bestimmte Zellen von Erwachsenen entnommen und neu programmiert, dass sie wie Stammzellen wirken).

Kontraindikationen für eine autologe HSC-Transplantation bestehen nicht, wohl aber für eine allogene.

Relative Kontraindikationen sind ein Patientenalter > 50 Jahre, eine schon früher durchgeführte HSC-Transplantation und signifikante Begleiterkrankungen.

Die allogene HSC-Transplantation ist hauptsächlich aufgrund mangelnder histokompatibler Spender limitiert. Der ideale Spender ist ein HLA-identisches Geschwister. Da jedoch nur für ein Viertel der Patienten ein solches Geschwister als Spender zur Verfügung steht, wird häufig auf nicht HLA-kompatible Verwandte oder HLA-kompatible fremde Spender zurückgegriffen (die Identifikation erfolgt durch internationale Registrierungen). Die krankheitsfreie Langzeitüberlebensrate kann in diesen Fällen jedoch niedriger sein als für Patienten mit einem HLA-identischen Geschwister.

Die Technik der Nabelschnur-HSC-Transplantation steckt noch in den Kinderschuhen, gewinnt aber an Interesse. Seit der Einführung des Verfahrens im Jahr 1989 wurden rund 20.000 Nabelschnurbluttransplantationen durchgeführt. Da das Nabelschnurblut unreife Stammzellen enthält, scheint das HLA-Matching weniger wichtig zu sein als bei den anderen Arten der hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Eine Sorge des Verfahrens ist die Antigen-Unerfahrene Natur von Immunzellen im Nabelschnurblut, was zu einem höheren Prozentsatz an naiven T-Zellen führt, was das Risiko einer Reaktivierung von Infektionen mit Cytomegalovirus oder Ebstein-Barr-Virus erhöht.

Vorgehensweise

Für eine Stammzellentnahme aus dem Knochenmark werden 700-1500 ml Mark (maximal 15 ml/kg) unter Lokalanästhesie oder Vollnarkose aus den hinteren Beckenkämmen des Spenders aspiriert.

Für die Entnahme von Stammzellen aus peripherem Blut wird der Spender mit rekombinanten Wachstumsfaktoren (Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor oder Granulozyten-Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor) behandelt, um die Proliferation und Mobilisation der Stammzellen zu stimulieren, gefolgt von einem Standardaphereseverfahren 4 bis 6 Tage später. Unter Anwendung einer fluoreszenzaktivierten Zellauslese können Stammzellen identifiziert und von anderen Zellen getrennt werden.

Durch einen großlumigen Zentralvenenkatheter werden die Stammzellen dem Empfänger über einen Zeitraum von 1–2 h infundiert.

"Conditioning Regimens"

Vor der allogenen hämatopoetischen Stammzellentransplantation bei Krebs erhält der Empfänger zuerst ein konditionierendes Therapieschema (z. B. ein myeloablatives Schema wie i.v. Cyclophosphamid 60 mg/kg/Tag über 2 Tage und Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan 1 mg/kg/Tag p.o. 4-mal täglich über 4 Tage in Kombination mit Cyclophosphamid ohne Ganzkörperbestrahlung), um eine Remission zu induzieren und das Immunsystem zu supprimieren, sodass das Transplantat angenommen werden kann.

Auch wenn die Indikation nicht Krebs ist, werden ähnliche Regime bei allogener HSC-Transplantation durchgeführt, um die Inzidenz von Abstoßungsreaktionen und Rezidiven zu reduzieren.

Solche Konditionierungen werden vor autologen HSC-Transplantationen bei Krebs nicht eingesetzt; stattdessen werden krebsspezifische Medikamente verwendet.

Nichtmyeloablative konditionierende Regime (z. B. Cyclophosphamid, Thymusbestrahlung, antithymozyte Globuline [ATGL] und/oder Cylosporine) können das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verringern, und außerdem bei älteren Patienten, bei Patienten mit Begleiterkrankungen und bei jenen Patienten mit Verdacht auf eine Graft-versus-Host-Reaktion (z. B. jene mit multiplem Myelom) von Nutzen sein.

Regime mit reduzierter Intensität (z. B. Fludarabin mit Melphalan, oralem Busulfan oder Cyclophosphamid) weisen Intensität und Toxizität zwischen myeloablativen und nichtmyeloablativen Regimen auf. Die resultierenden Zytopenien können sich verlängern und zu erheblicher Morbidität und Mortalität führen und die Unterstützung von Stammzellen erfordern.

der Transplantation

Nach der hämatopoetischen Stammzellentransplantation erhalten Transplantatempfänger koloniestimulierende Faktoren, um die Dauer einer nach der Transplantation auftretenden Leukopenie zu verkürzen; prophylaktisch werden Medikamente gegen Infektionen verabreicht. Die Behandlung nach allogener HSC-Transplantation besteht in der prophylaktischen Gaben von Immunsuppressiva (üblicherweise Methotrexat und Ciclosporin) bis zu 6 Monate, um zu verhindern, dass Spender-T-Zellen gegen Moleküle des HLA-Komplexes des Empfängers reagieren (Graft-versus-Host-Krankheit). Sofern kein Fieber auftritt, ist man mit der Gabe von Breitbandantibiotika in der Regel zurückgehaltend.

Das Angehen des Transplantats erfolgt typischerweise 10-20 Tage nach der HSC-Transplantation (nach Stammzelltransplantation aus peripherem Blut geht das Transplantat früher an) und wird durch die absolute Neutrophilenzahl > 500 ×106/l definiert.

Komplikationen

Komplikationen einer Stammzellentransplantation können frühzeitig (< 100 Tage nach der Transplantation) oder später auftreten. Nach allogenen HSC-Transplantationen ist das Risiko von Infektionen erhöht.

Frühkomplikationen

Wichtige frühe Komplikationen

  • Fehlende Transplantatakzeptanz

  • Akute Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD)

Fehlende Transplantatakzeptanz und Abstoßung treten bei < 5% der Patienten auf und manifestieren sich als persistierende Panzytopenie oder in irreversibler Abnahme der Blutwerte. Die Patienten werden mehrere Wochen mit Kortkcosteroiden behandelt.

Bei Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzellentransplantation kann es zu einer akuten GVH-Krankheit kommen; bei Transplantatempfängern von HLA-kompatiblen Geschwistern liegt die Inzidenz bei 40%, und bei Transplantatempfängern von nichtverwandten Spendern kommt es in 80% der Fälle zu einer akuten GVH-Krankheit. Die Symptome sind Fieber, Ausschläge, Hepatitis mit Hyperbilirubinämie, Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, die bis zum Ileus fortschreiten können, und Gewichtsverlust.

Risikofaktoren für eine akute GVHD sind

  • HLA und Sex-Nichtübereinstimmung

  • mit nicht verwandtem Spender

  • Höheres Alter von Empfänger, Spender oder beides

  • Spender-Vorsensibilisierung

  • Unzureichende GvHD-Prophylaxe

Die Diagnose einer akuten GVHD wird klar anhand von Anamnese, körperlicher Untersuchung und Resultaten von Leberfunktionsprüfungen gestellt. Aals Therapie wird Methylprednisolon 2 mg/kg, 1-mal täglich i.v. verabreicht. Wenn der Patient innerhalb von 5 Tagen auf diese Dosis nicht anspricht, wird sie auf 10 mg/kg erhöht.

Spätkomplikationen

Wichtige späte Komplikationen

  • Chronische Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD)

  • Rezidiv

Chronische GVHD kann entweder spontan auftreten, sich aus einer akuten GVHD oder nach deren Abklingen entwickeln. Sie tritt typischerweise 4-7 Monate nach einer HSC-Transplantation auf (die Spanne beträgt 2 Monate bis 2 Jahre). Die chronische GVHD kommt bei Empfängern allogener HSC-Transplantation vor, von denen etwa 35-50% ein HLA-kompatibles Transplantat eines Geschwisters und 60-70% ein fremdes Spendertransplantat erhalten haben.

Chronische GVHD betrifft primär die Haut (z. B. lichenoides Exanthem, sklerotische Hautveränderungen) und die Schleimhäute (z. B. Keratoconjunctivitis sicca, Periodontitis, orogenitale lichenoide Reaktionen), doch können ebenso Störungen des Gastrointestinaltrakts und der Leber auftreten. Ein primäres Charakteristikum ist die Immundefizienz; außerdem kann sich eine Bronchiolitis obliterans ähnlich der, wie sie nach Lungentransplantationen beobachtet wird, entwickeln. Letztlich führt eine GVHD in 20 bis 40% der Patienten zum Tod.

Bei Haut- und Schleimhauterkrankungen ist eine Behandlung von GVHD nicht unbedingt erforderlich, während die Therapie ernsterer Krankheiten wie bei der akuten GVHD erfolgt. Die Inzidenz und Schwere der GVHD kann durch eine T-Zell-Depletion allogener Spendertransplantate unter Anwendung monoklonaler Antikörper oder mechanische Trennung verringert werden. Mit dieser Methode wird aber auch ein Transplantat-Tumor-Effekt eliminiert, wodurch die Stammzellproliferation und das Angehen des Transplantats erhöht und die Rezidivrate der Erkrankung reduziert werden kann. Rezidivraten bei autologer HSC-Transplantation sind höher, weil kein Graft-versus-Tumor-Effekt vorhanden ist und möglicherweise zirkulierende Tumorzellen transplantiert werden. Untersuchungen zur Reinigung des Transplantats von ex-vivo-Tumorzellen vor der Transplantation sind im Gange.

Wenn keine chronische GVHD auftritt, können sämtliche immunsuppressiven Therapien 6 Monate nach einer hämatopoetischen Stammzellentransplantation abgesetzt werden; d. h. dass Spätkomplikationen bei diesen Patienten selten auftreten.

Prognose

Die Prognose nach einer Stammzellentransplantation hängt von Indikation und Verfahren ab.

Ein Rezidiv kommt vor bei

  • 40 bis 75% der Empfänger von autologen HSC-Transplantate

  • 10 bis 40% der Empfänger von allogenen HSC-Transplantate

Die Erfolgsraten (kein Nachweis von Krebszellen im Knochenmark) sind

  • 30 bis 40% bei Patienten mit rezidivierendem Lymphom, das auf Chemotherapie reagiert

  • 20 bis 50% bei Patienten mit akuter Leukämie in Remission

Im Vergleich mit alleiniger Chemotherapie, verbessert die HSC-Transplantation das Überleben von Patienten mit einem multiplem Myelom. Patienten mit fortgeschritteneren Erkrankungen oder mit responsiven soliden Krebserkrankungen (z. B. Keimzelltumoren) haben eine geringere Erfolgsrate. Bei Graft-vs-Host-Disease" (GVHD) sind die Rezidivraten geringer, bei schwerer GVHD aber ist die Mortalität insgesamt erhöht.

Intensive konditionierende Therapieschemata, eine wirksame GVHD-Prophylaxe, Anwendung von Therapien auf Ciclosporinbasis und eine verbesserte supportive Behandlung (z. B. Antibiotika nach Bedarf, Herpesvirus- und Zytomegalievirus-Prophylaxe) haben die krankheitsfreie Langzeitüberlebensrate nach HSC-Transplantation erhöht.

Zur Patientenaufklärung hier klicken.
HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.

Auch von Interesse

Videos

Alle anzeigen
Übersicht über Antikörper-vermittelte Immunität
Video
Übersicht über Antikörper-vermittelte Immunität
Antikörper-vermittelte Immunität beinhaltet die Aktivierung von B-Zellen und die Sekretion...

SOZIALE MEDIEN

NACH OBEN