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Bioäquivalenz und Austauschbarkeit von Generika

Von

Daphne E. Smith Marsh

, PharmD, BC-ADM, CDE , College of Pharmacy, University of Illinois at Chicago

Letzte vollständige Überprüfung/Überarbeitung Apr 2020| Inhalt zuletzt geändert Apr 2020
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Quellen zum Thema

Wenn ein Unternehmen eine generische Version eines Markenpräparats eines anderen Unternehmens entwickelt, müssen die Wissenschaftler des neuen Unternehmens die Formulierung des Arzneimittels erforschen. Es reicht nicht aus, nur die chemische Struktur des Markenpräparats zu reproduzieren oder den Wirkstoff von einem anderen Chemikalienhersteller zu kaufen. (Siehe auch Übersicht über Generika und Arzneimittelbezeichnungen.)

Obwohl ca. 250 Milligramm (mg) einer Original-Chemikalie mit 250 mg der entsprechenden generischen Chemikalie identisch sind, kann eine generische 250-mg-Tablette im Körper dieselbe Wirkung wie die 250-mg-Tablette des Originals entfalten oder auch nicht. Dies liegt daran, dass alles, was in einer bestimmten Formulierung verwendet wird, sich darauf auswirkt, wie der Wirkstoff in den Blutstrom aufgenommen wird. Inaktive Bestandteile wie Beschichtungen, Stabilisatoren, Füllstoffe, Bindemittel, Aromen, Verdünnungsmittel und andere sind wichtig, um eine Chemikalie in ein marktgängiges Arzneimittelprodukt zu verwandeln. Diese Bestandteile können dazu dienen,

  • einer Tablette Masse zu verleihen, damit sie leichter zu handhaben ist

  • zwischen Herstellung und Verabreichung nicht zerkrümelt,

  • sich in Magen oder Darm leichter auflöst oder

  • in Geschmack und Farbe ansprechend wirkt.

Inaktive Bestandteile sind zumeist harmlose Substanzen ohne Wirkung auf den Körper. Da jedoch inaktive Bestandteile ungewöhnliche und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen auslösen können, kann eine Version oder Marke der anderen vorzuziehen sein. Beispielsweise lösen Chemikalien mit der Bezeichnung Bisulfit (wie Natriummetabisulfit), die in vielen Produkten als Konservierungsmittel eingesetzt werden, bei vielen Verbrauchern allergische Asthmareaktionen aus (wie pfeifende Atemgeräusche, Kurzatmigkeit, Engegefühl in der Brust). Daher wird bei Arzneimittelprodukten, die Bisulfite enthalten, auf der Verpackung deutlich darauf hingewiesen.

Bioäquivalenz

Hersteller müssen Studien durchführen, um zu bestimmen, ob ihre Version mit dem Original bioäquivalent ist. Das heißt, dass die generische Version ihren aktiven Bestandteil (Wirkstoff) mit derselben Geschwindigkeit und in derselben Menge in den Blutkreislauf befördert wie das Original. Da der aktive Bestandteil (Wirkstoff) des Generikums bereits in der Erforschung des Originals als sicher und wirksam erwiesen wurde, müssen Bioäquivalenzstudien nur nachweisen, dass die generische Version letztlich nahezu den gleichen Wirkspiegel im Blut produziert. Für solche Studien wird nur eine geringe Anzahl (24 bis 36) gesunder Probanden benötigt.

Auch wenn man bei verschreibungspflichtigen Generika häufig an orale Formen wie Tabletten, Kapseln und Flüssigkeiten denkt, müssen verschreibungspflichtige Generika in anderen Formen wie etwa Injektionen, Pflaster, Inhalatoren ebenfalls einem Bioäquivalenzstandard entsprechen. Die US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde (FDA) setzt Bioäquivalenzstandards für verschiedene Darreichungsformen von Arzneimitteln.

Der Hersteller des Originals muss auch die Bioäquivalenz nachweisen, bevor eine neue Form eines zugelassenen Medikaments vertrieben werden kann. Neue Formen schließen neue Dosierungsformen oder Stärken eines Originals sowie andere modifizierte Formen oder neue Generika ein. Manchmal wird die ursprünglich getestete Form aus kommerziellen Gründen modifiziert. Beispielsweise könnte es erforderlich sein, Tabletten widerstandsfähiger zu machen, Aromen oder Färbungen hinzuzufügen oder zu verändern oder inaktive Bestandteile zu ändern, um die Akzeptanz beim Konsumenten zu erhöhen.

Bewertungs- und Zulassungsverfahren

Die US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde (FDA) bewertet jede generische Version eines Arzneimittels. Die FDA genehmigt ein Generikum, wenn Studien darauf schließen lassen, dass das Original und das Generikum im Wesentlichen bioäquivalent sind. Die FDA sorgt auch dafür, dass ein neues Generikum die erforderliche Menge des Wirkstoffes enthält, dass es entsprechend den landesweit geltenden Standards (Good Manufacturing Practices) hergestellt wird und sich entsprechend der rechtlichen Anforderung in Größe, Farbe und Form vom Original unterscheidet.

Austauschbarkeit und Substitution

Theoretisch kann jedes mit seinem originalen Gegenpart bioäquivalente generische Medikament dieses ersetzen. Für Medikamente mit abgelaufenem Patent kann das Generikum die einzige verfügbare Form sein. Um die Kosten zu begrenzen, verschreiben viele Ärzte nach Möglichkeit Generika. Selbst wenn von dem Arzt ein Originalmedikament verschrieben wurde, kann der Apotheker ein Generikum abgeben, sofern von dem Arzt nicht auf dem Rezept vermerkt wurde, dass keine Substitution vorgesehen ist. Auch können Versicherungstarife und Pflegeorganisationen verlangen, dass nach Möglichkeit Generika verschrieben und ausgegeben werden. Einige Versicherungen gestatten es dem Versicherten gegebenenfalls, ein vom Arzt verschriebenes, teureres Markennamenprodukt auszuwählen, solange der Versicherte die Zusatzkosten selbst trägt. Allerdings hat in einigen gesetzlichen Versicherungen der Versicherte keine Wahl. Wenn der Arzt ein Generikum verschreibt, muss der Apotheker ein Generikum ausgeben. In den meisten US-Bundesstaaten kann der Patient auf ein Markennamenmedikament bestehen, auch wenn Arzt und Apotheker ein Generikum empfehlen.

Manchmal kann eine Substitution nicht geeignet sein. So können manche verfügbare generische Versionen nicht bioäquivalent mit dem Markennamenmedikament sein. Solche Generika können noch verwendet werden, allerdings nicht anstelle des Originalmarkenproduktes. In Fällen, in denen geringfügige Unterschiede in der Menge des Medikaments im Blut einen großen Unterschied in der Wirksamkeit des Medikaments machen, werden Generika häufig nicht anstelle des Originalproduktes eingesetzt, obwohl bioäquivalente generische Produkte erhältlich sind. Warfarin, ein Antikoagulans, und Phenytoin, ein Antiepileptikum, sind zwei Beispiele für solche Medikamente. Schließlich kann es vorkommen, dass ein generisches Produkt nicht geeignet ist, wenn es einen inaktiven Bestandteil enthält, auf den ein Patient allergisch reagiert. Wenn also ein Arzt ein Originalmedikament verschreibt und der Patient eine äquivalente generische Version wünscht, sollte er oder der Apotheker dies mit dem Arzt besprechen.

Bei Medikamenten, die in exakten Dosierungen verabreicht werden müssen, ist eine Austauschbarkeit weniger wahrscheinlich, da der Unterschied zwischen einer wirksamen Dosierung und einer schädlichen oder einer unwirksamen Dosis (kleiner Sicherheitsspielraum) gering ist. Ein Beispiel dafür ist Digoxin, das bei Herzinsuffizienz eingesetzt wird. Der Ersatz der originalen Version von Digoxin durch ein Generikum kann Probleme verursachen, da die beiden Versionen eventuell nicht ausreichend bioäquivalent sind. Allerdings wurden einige generische Versionen von Digoxin von der FDA als bioäquivalent zertifiziert. Apotheker und Ärzte können darüber Auskunft geben, welche Generika austauschbar sind und welche nicht.

Ein von der FDA jährlich aufgelegtes und regelmäßig aktualisiertes Buch gibt ebenfalls Auskunft zum Thema Austauschbarkeit. Dieses Buch, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (auch als „The Orange Book“ bekannt wegen des orangefarbenen Einbandes), ist sowohl in Druckform als auch online erhältlich, ist jedoch vorrangig für die Anwendung durch Ärzte und Apotheker vorgesehen. Siehe Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations.

Die Substitution eines Generikums kann dem Verbraucher mitunter andere Probleme bereiten (siehe Tabelle Wann Substitution durch Generika evtl. kontraindiziert ist). Ein Arzt kann ein Originalmarkenprodukt verschreiben und dieses mit dem Patienten besprechen. Wenn ein Apotheker ein äquivalentes generisches Produkt abgibt und das Etikett das Originalmarkenprodukt nicht ausweist, weiß der Verbraucher unter Umständen nicht, in welcher Beziehung das generische Produkt zum verschriebenen Medikament steht. Um Verwirrungen dieser Art zu vermeiden, vermerken die meisten Apotheker den entsprechenden Markennamen auf dem Etikett, wenn ein generisches Produkt ausgegeben wird.

Vorsicht sollte geboten sein, wenn die Umstellung von Arzneimittelmarken in Betracht gezogen wird, die auf den Markt kamen, bevor der Federal Food, Drug, and Cosmetic Act 1938 in Kraft trat. Die wenigen Arzneimittel in dieser Kategorie, die noch verschrieben werden, sind von den Anforderungen für Generika ausgenommen. Der Wechsel zwischen unterschiedlichen Versionen dieser Medikamente ist nicht ratsam, da keine Standards vorliegen, anhand derer sie zu vergleichen wären.

Andere Arzneimittel, für die eine Substitution durch Generika möglicherweise nicht geeignet ist, sind u. a. Arzneimittel, denen ein enger Sicherheitsspielraum zugestanden wird, da die toxische Dosis zu nahe an der wirksamen Dosis für das Medikament liegt, um es gefahrlos anzuwenden.

Tabelle
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Wann Substitution durch Generika evtl. kontraindiziert ist

Kategorien von Arzneimitteln

Beispiele

Anmerkungen

Oral einzunehmende Antiasthmatika

Theophyllin

Unterschiedliche Versionen sind im Allgemeinen nicht bioäquivalent. Wenn eine Version funktioniert, sollte sie nur gegen eine andere ausgetauscht werden, wenn es absolut notwendig ist.

Antikoagulanzien

Warfarin

Die wirksame Dosis des Arzneimittels liegt zu nahe am toxischen Bereich des Medikaments, um sicher angewendet werden zu können.

Antidepressiva

Einige wenige Präparate von Amitryptilin und ein Präparat von Amitryptilin plus Perphenazin

Nicht alle Versionen sind untereinander austauschbar. Ein Apotheker kann darüber Auskunft erteilen, ob die FDA ein bestimmtes Generikum als bioäquivalent gegenüber dem Original einstuft.

Antiepileptika

Carbamazepin*, Clonazepam, Eslicarbazepin*, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Phenytoin*, Topiramat, Valproat und Zonisamid

Nach der Umstellung auf andere Marken wurde ein Verlust der Anfallskontrolle beschrieben. Es wird empfohlen, bei einer Marke bzw. einem Generikum zu bleiben.

Antihypertensiva

Darreichungsformen von Diltiazem und Nifedipin mit modifizierter Freisetzung†

Manche generischen Versionen sind nicht bioäquivalent zu Originalmarkenmedikamenten. Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung haben ein anderes Freisetzungsverhalten und sind nicht austauschbar.

Kardiovaskuläre Arzneimittel

Die wirksame Dosierung des Arzneimittels liegt zu nahe am toxischen Bereich, um sicher angewendet werden zu können.

Kortikosteroidcremes, -lotionen und -salben

Alclometason, Amcinonid, Betamethason, Clocortolon, Desonid, Desoximetason, Dexamethason, Diflorason, Fluocinolon, Fluocinonid, Flurandrenolid, Fluticason*, Halobetasol, Hydrocortison, Mometason und Triamcinolon

Diese Produkte wurden durch Tests der Hautreaktion standardisiert, und viele wurden von der FDA als bioäquivalent eingestuft. Die Reaktionen variieren allerdings, und unterschiedliche Medikamententräger (Cremes, Salben, Gels) können die Potenz des Produktes beeinflussen. Die Reaktion kann nicht vorhersehbar sein. Wenn also eine Version wirksam ist, sollte sie nicht gegen eine andere ausgetauscht werden.

Kortison-Tabletten

Dexamethason, Prednisolon

Generische Versionen sind womöglich nicht bioäquivalent mit Originalmarkenmedikamenten und sollten nicht beliebig an ihrer Stelle eingesetzt werden.

Medikamente zur Gichtkontrolle

Colchicin

Generische Versionen einzelner Medikamente sind zueinander nicht bioäquivalent.

Hormone

Einige Medroxyprogesteron- und Methyltestosteron-Marken

Schilddrüsenersatzprodukte

Hormone werden gewöhnlich in geringen Dosen eingenommen, so dass Unterschiede in Präparaten eine Vielzahl verschiedener Reaktionen hervorrufen könnten.

Einige Marken sind nicht bioäquivalent.

Psychopharmaka

Lithium (für bipolare Störung)

Die wirksame Dosis des Arzneimittels liegt zu nahe am toxischen Bereich des Medikaments, um sicher angewendet werden zu können.

Andere Arzneimittel

Einige Marken von Promethazin-Tabletten und -Zäpfchen und Clozapin

Generische Versionen sind evtl. nicht bioäquivalent. Obwohl jede Version wirksam sein kann, sollten die Versionen nicht untereinander ausgetauscht werden.

* Ein Generikum steht nicht zur Verfügung.

† Arzneimittelzubereitungen mit modifizierter Freisetzung sind Versionen des Arzneimittels, in denen die Formulierung leicht verändert wurde, meist, um die Freisetzung des Wirkstoffes ins Blut zu verlangsamen. Medikamente mit modifizierter Freisetzung sind an den folgenden Bezeichnungen zu erkennen: MR (modifizierte Freisetzung), LA (langwirksam oder langwirkend), XL (extra lang), CR (kontrollierte Freisetzung) oder SR (verzögerte Freisetzung).

FDA = US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde.

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