Stoffwechselstörungen von verzweigtkettigen Aminosäuren

Diese Störung gehört zu einer Gruppe von autosomal-rezessiven Störungen, die durch den Mangel an einer oder mehreren Untereinheiten der Dehydrogenase verursacht wird. Sie aktiviert den zweiten Schritt des verzweigtkettigen Aminosäurekatabolismus. Obwohl die Krankheit selten ist, ist die Inzidenz (1 von 200 Geburten) in den Bevölkerungsgruppen der Mennoniten signifikant.

Die klinischen Zeichen schließen einen Geruch der Körperflüssigkeiten, vor allem des Cerumens ein, der streng nach Ahornsirup riecht. Die Kinder sind in den ersten Lebenstagen sehr krank, leiden an Erbrechen und Lethargie, die unbehandelt in Krampfanfälle, Koma und Tod übergehen. Bei Patienten mit leichteren Formen zeigen sich die Symptome nur unter Stress (z. B. Infektion, chirurgischer Eingriff).

Biochemische Befunde sind eine ausgeprägte Ketonämie und Azidämie. Die Diagnose einer Leuzinose wird durch die erhöhten Serumspiegel verzweigtkettiger Aminosäuren (vor allem Leucin) gestellt und durch genetische Tests bestätigt. (Siehe auch Prüfung wegen des Verdachts auf vererbte Störungen des Stoffwechsels.)

Die akute Therapie einer Leuzinose umfasst eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse, eine IV Hydrierung und Ernährung (einschl.Proteinrestriktion und hoher Dosen an Dextrose). Die Patienten sollten engmaschig auf Hirnödem und eine akute Pankreatitis überwacht werden.

Die Langzeitbehandlung besteht in einer Restriktion der oral zugeführten verzweigtkettigen Aminosäuren; kleine Mengen werden jedoch für eine normale Stoffwechselfunktion benötigt. Thiamin ist der Cofaktor für die Decarboxylase, und einige Patienten reagieren vorteilhaft auf hohe Dosen Thiamin (bis zu 200 mg p.o. einmal täglich). Ein Notfall-Plan, wie akute Erkrankung, die eine metabolische Krise auslösen können, behandelt werden, sollte vorhanden sein. Eine Lebertransplantation wirkt kurativ.

Der dritte Schritt im Isoleucinstoffwechsel ist die Konversion von Isovaleryl-CoA zu 3-Methylcrotonyl-CoA, ein Dehydrogenase-Schritt. Ein Mangel an dieser Dehydrogenase führt zu einer Isovalerianazidämie, auch bekannt unter dem Namen „Schweißfuß“-Syndrom, weil die Anhäufung von Isovaleriansäure zu einem Schweißgeruch führt.

Die klinischen Manifestationen der akuten Form (schlechtes Essverhalten, Erbrechen und Atemnot) sind in den ersten Lebenstagen zu sehen, wenn die Säuglinge eine ausgeprägte metabolische Azidose mit Anionenlücke, Hypoglykämie und Hyperammonämie entwickeln. Eine Suppression des Knochenmarks kommt öfters vor. Eine chronisch intermittierende Form kann monate- und jahrelang nicht vorhanden sein.

Die Diagnose einer Isovalerianazidämie wird aufgrund der erhöhten Spiegel der Isovaleriansäure und ihrer Metaboliten im Blut oder Urin gestellt. (Siehe auch Prüfung wegen des Verdachts auf vererbte Störungen des Stoffwechsels.)

Die akute Behandlung einer Isovalerianazidämie besteht aus IV Hydrierung und Ernährung (inkl. hoher Dosen Dextrose) und Maßnahmen zur Erhöhung der Ausscheidung von Isovaleriansäure durch Konjugation mit Glyzin. Sind diese Maßnahmen nicht ausreichend, können eine Austauschtransfusion und eine Peritonealdialyse notwendig werden. Die Langzeitbehandlung besteht in der Restriktion der Isoleucinzufuhr und einer Ergänzungsgabe von Glyzin und Karnitin. Die Prognose ist mit Behandlung ausgezeichnet.

Ein Mangel der Propionyl-CoA-Carboxylase, einem Enzym, das für die Metabolisierung der Propionsäure zu Methylmalonat zuständig ist, verursacht eine Akkumulation von Propionsäure.

Die Krankheit beginnt in den ersten Lebenstagen mit schlechtem Essverhalten, Erbrechen und Atemnot, wenn die Patienten eine ausgeprägte metabolische Azidose mit Anionenlücke, Hypoglykämie und Hyperammonämie entwickeln. Krampfanfälle können vorkommen und eine Knochenmarksuppression ist häufig zu finden. Physiologischer Stress kann wiederholte Anfälle triggern. Die Überlebenden können tubuläre Nephropathien, geistige Behinderung und andere neurologische Pathologien entwickeln. Die Propionazidämie kann auch als Teil eines Carboxylase -, Biotin - oder Biotinidasemangels gesehen werden.

Die Diagnose einer Propionazidämie wird durch die erhöhten Spiegel der Propionsäuremetabolite, darunter Methylcitrat und -tiglat und ihrer Glycinkonjugate, im Blut und Urin gestellt und durch die Messung der Propionyl-CoA-Carboxylase-Aktivität in den Leukozyten oder kultivierten Fibroblasten und/oder genetische Tests bestätigt. (Siehe auch Prüfung wegen des Verdachts auf vererbte Störungen des Stoffwechsels.)

Die akute Behandlung einer Propionazidämie besteht in einer IV Hydrierung (einschl. hoher Dosen Dextrose) und Ernährung, die Gabe von Karnitin kann hilfreich sein. Wenn diese Maßnahmen nicht ausreichen, muss eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse veranlasst werden. Die Langzeitbehandlung einer Propionazedämie einer besteht in einer Restriktion der Vorläuferaminosäuren und ungeraden Fettsäuren und einer Fortsetzung der Karnitinsupplementierung. Einige wenige Patienten sprechen auf hohe Dosen von Biotin an, weil es der Kofaktor von Propionyl-CoA und anderen Carboxylasen ist. Die vorübergehende Gabe von Antibiotika sollte zur Reduzierung einer Propionsäurebelastung aufgrund von Darmbakterien in Betracht gezogen werden. Ein Notfall-Plan, wie akute Erkrankung, die eine metabolische Krise auslösen können, behandelt werden, sollte vorhanden sein.

Diese Störung wird durch einen Mangel an CoA-Mutase verursacht, die das Methylmalonyl-CoA (ein Produkt der Propionyl-CoA-Carboxylierung) in Succinyl-CoA umwandelt. Cofaktor ist Adenosylcobalamin, ein Metabolit von Vitamin B12. Ein Mangel daran kann ebenfalls eine Methylmalonazidämie (und eine Homozystinurie und megaloblastäre Anämie) verursachen. Methylmalonsäure häuft sich an. Der Krankheitsbeginn, das Auftreten der klinischen Manifestationen und die Behandlung sind ähnlich wie bei der Propionazidämie, außer dass bei manchen Patienten anstelle von Biotin Cobalamin hilft.