Störungen des Harnstoffzyklus sind durch eine Hyperammonämie unter katabolen Bedingungen oder unter Proteinbelastung charakterisiert.
Es gibt viele Arten von Harnstoffzyklus- und verwandten Störungen (siehe die Tabelle) sowie viele andere Aminosäure- und organische Säurestoffwechselstörungen. Siehe auch Vorgehen bei einem Patienten mit Verdacht auf eine angeborene Stoffwechselstörung
Zu den primären Störungen des Harnstoffzyklus (UCD) gehören Carbamoylphosphat-Synthase-Mangel (CPS), Ornithin-Transcarbamylase-Mangel (OTC), Argininosuccinat-Synthetase-Mangel (Citrullinämie), Argininosuccinat-Lyase-Mangel (Argininosuccinsäureurie), Arginase-Mangel (Argininämie) und N-Acetylglutamat-Synthetase-Mangel (NAGS). Je proximaler der Enzymmangel ist, desto ausgeprägter ist die Hyperammonämie. Im Folgenden ist die Schwere der Krankheit nach Enzymmangeldefekten geordnet: Mangel an NAGS, Carbamoylphosphat-Synthase-Mangel (CPS), rezeptfreie Arzneimittel, Citrullinämie, Argininosuccinurie und Argininämie.
Die Vererbung für alle Störungen des Harnstoffwechsels erfolgt autosomal-rezessiv. Eine Ausnahme stellt der rezeptfreies Arzneimittel-Mangel dar, der X-chromosomal vererbt wird.
Symptome und Anzeichen von Störungen des Harnstoffzyklus
Die klinischen Manifestationen reichen von milden (z. B. Gedeihstörungen, geistige Behinderung, episodische Hyperammonämie) bis zu schweren Symptomen (z. B. veränderter geistiger Zustand, Koma, Tod). Die Manifestationen bei weiblichen Trägern des OTC-Mangels reichen von Wachstumsstörungen, Entwicklungsverzögerungen, psychiatrischen Anomalien und episodischer Hyperammonämie (insbesondere nach der Geburt) bis hin zu einem Phänotyp, der dem der betroffenen Männer ähnelt (d. h. wiederkehrendes Erbrechen, Reizbarkeit, Lethargie, hyperammonämisches Koma, Hirnödem, Spastizität, geistige Behinderung, Krampfanfälle, Tod).
Diagnose von Störungen des Harnstoffzyklus
Serum-Aminosäureprofile
Die Diagnose von Störungen im Harnstoffzyklus wird aufgrund der Aminosäureprofile erstellt. Zum Beispiel bedeuten erhöhte Ornithinspiegel einen Mangel an Carbamoylphosphat-Synthase-Mangel (CPS) oder rezeptfreien Arzneimitteln, während erhöhte Citrullinspiegel eine Citrullinämie bedeuten. Um einen Carbamoylphosphat-Synthase-Mangel (CPS)-Mangel von einem OTC-Mangel zu unterscheiden, wird die Orotsäure bestimmt, da bei einem rezeptfreien Arzneimittel-Mangel die Akkumulation von Carbamoylphosphat dazu führt, dass es auf einem alternativen Stoffwechselweg in Orotsäure umgewandelt wird. Ein genetischer Test kann die Diagnose bestätigen.
Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus
Proteinarme Ernährung
Arginin- oder Citrullin-Supplementierung
Natriumphenylbutyrat
Mögliche Lebertransplantation
Die Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus besteht in einer Restriktion der oralen Proteinzufuhr, die aber gewährleistet, dass noch genügend Aminosäuren für Wachstum, Entwicklung und normalen Proteinumsatz zur Verfügung stehen.
Ein Pfeiler der Behandlung ist Arginin. Dadurch werden in ausreichendem Maße Zwischenprodukte des Harnstoffzyklus bereitgestellt, um so die Einschleusung von mehr Stickstoff in die Zwischenprodukte des Harnstoffzyklus zu begünstigen, die allesamt gut ausgeschieden werden können. Ferner ist Arginin ein positiver Regulator der Acetylglutamatsynthese. Neuere Studien lassen darauf schließen, dass orales Citrullin bei Patienten mit rezeptfreiem Arzneimittel-Mangel wirksamer ist als Arginin.
Die zusätzliche Behandlung erfolgt mit Natriumbenzoat, Phenylbutyrat oder Phenylacetat, das durch die Konjugation mit Glyzin (Natriumbenzoat) und Glutamin (Phenylbutyrat und Phenylacetat) ein sogenanntes "Stickstoff-Waschbecken" darstellt.
Ungeachtet dieser therapeutischen Fortschritte bleiben viele UCDs schwierig zu behandeln, und eine Lebertransplantation ist letztenendes für viele Patienten erforderlich. Der richtige Zeitpunkt für eine Lebertransplantation ist entscheidend. Optimalerweise sollte der Säugling bis zu einem Alter heranwachsen, in dem die Transplantation weniger riskant (> 1 Jahr) ist, aber es ist auch wichtig, nicht so lange warten, bis eine Episode interkurrenter Hyperammonämie auftritt (die oft mit Krankheit verbunden ist) und zu irreparablen Schäden des ZNS führt.
Weitere Informationen
Im Folgenden finden Sie eine englischsprachige Quelle, die nützlich sein könnte. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: Vollständige Informationen zu Genen, molekularen und chromosomalen Positionen