Phenylketonurie ist eine Erkrankung des Aminosäurestoffwechsels, die ein klinisches Syndrom mit mentaler Retardierung, kognitiven Störungen und Verhaltensauffälligkeiten infolge erhöhter Serum-Phenylalaninspiegel verursacht. Die primäre Ursache ist eine Inaktivität der Phenylalaninhydroxylase. Die Diagnose wird durch hohe Phenylalaninspiegel und normale oder niedrige Tyrosinspiegel gestellt. Die Therapie ist eine lebenslange Phenylalaninrestriktion. Die Prognose ist mit Behandlung ausgezeichnet.
Phenylketonurie (PKU) kann in allen ethnischen Gruppen auftreten, ist aber bei Ashkenazi-Juden und Schwarzen relativ selten. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv, die Inzidenz beträgt bei Kaukasiern ungefähr 1/10.000 Lebendgeburten.
Weitere Informationen zu anderen verwandten Erkrankungen Aminosäure finden Tabelle Phenylalanin und Tyrosin Stoffwechselstörungen. Siehe auch Vorgehen bei einem Patienten mit Verdacht auf eine angeborene Stoffwechselstörung
Pathophysiologie der PKU
Tetrahydrobiopterin (BH4) ist ein essenzieller Cofaktor für diese Reaktion. Überschüssiges Phenylalanin (z. B. das nicht für die Proteinsynthese gebraucht wird) wird normalerweise durch die Phenylalaninhydroxylase zu Tyrosin ungewandelt. Durch eine mögliche Störung der Myelinisierung ist davon hauptsächlich das Gehirn betroffen. Wenn eine der vielen Genmutationen zum Mangel oder Fehlen der Phenylalaninhydroxylase führt, sammelt sich oral aufgenommenes Phenylalanin an.
Ein anderer Teil des überschüssigen Phenylalanins wird zu Phenylketonen metabolisiert, die im Urin ausgeschieden werden und zu dem Namen Phenylketonurie geführt haben. Das Ausmaß des Enzymdefekts und damit die Schwere der Hyperphenylalaninämie variiert in Abhängigkeit von der jeweiligen Mutation.
Variable Formen
Obwohl fast alle Fälle (98-99%) der PKU von einem Mangel an Phenylalaninhydroxylase herrühren, kann Phenylalanin sich auch anhäufen, wenn BH4 aufgrund eines Mangels der Dihydrobiopterinsynthese nicht synthetisiert oder aufgrund eines Mangels an Dihydropteridinreduktase nicht regeneriert wird. Zusätzlich verursacht der BH4-Mangel eine Veränderung der Synthese der Neurotransmitter, da es an der Synthese von Dopamin und Serotonin beteiligt ist. So können unabhängig von einer Phenylalanin-Akkumulation neurologische Symptome auftreten.
Symptome und Anzeichen von PKU
Die meisten Kinder mit Phenylketonurie sind bei der Geburt normal und entwickeln langsam, über einige Monate, die Symptome und Befunde, wenn sich das Phenylalanin anhäuft. Das Hauptmerkmal der PKU ist eine geistige Behinderung. Die Kinder zeigen ebenfalls eine außergewöhnliche Hyperaktivität, Gangstörungen, Psychosen und einen unangenehmen, mäuseartigen Körpergeruch, der durch Phenylacetat (ein Abbauprodukt von Phenylalanin) im Urin und Schweiß verursacht wird. Die Kinder neigen zu hellerer Haut, hellerem Haar und hellerer Augenfarbe, als nicht betroffene Familienmitglieder, und manche können einen Ausschlag – ähnlich einem kindlichen Ekzem – entwickeln.
Diagnose von PKU
Routinemäßiges Neugeborenen-Screening
Phenylalanin-Spiegel
(See also the American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's 2013 diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency.)
In den USA und vielen entwickelten Ländern werden alle Neugeborenen untersucht, 24–48 h nach der Geburt mit einem von vielen Bluttests auf Phenylketonurie; pathologische Resultate werden mit einer direkten Bestimmung der Phenylalaninspiegel bestätigt. Bei der klassischen PKU haben die Neugeborenen oft Phenylalaninspiegel > 20 mg/dl (1,2 mmol/l). Patienten mit einem partiellen Mangel haben Spiegel < 8-10 mg/dl, wenn sie normal essen (Spiegel > 6 mg/dl sind behandlungspflichtig). Die Abgrenzung von der klassischen PKU erfordert eine Mutationsanalyse, die leichte Mutationen im Gen oder, seltener, einen Leberphenylalanin-Hydroxylase-Aktivitätstest mit einer Aktivität zwischen 5% und 15% der normalen Aktivität identifiziert.
Der BH4-Mangel unterscheidet sich von anderen Formen der PKU durch erhöhte Konzentrationen von Biopterin oder Neopterin im Urin, Blut, Liquor oder allen 3; auch Gentests können eingesetzt werden. Die Identifizierung ist wichtig, und das Urin-Biopterin-Profil sollte routinemäßig bei der Erstdiagnose bestimmt werden, da eine PKU-Standardbehandlung in diesem Fall keine neurologischen Schäden verhindern kann.
Kinder aus Familien mit einer positiven Familienanamnese sollten pränatal über direkte Mutationsuntersuchungen nach einer Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese diagnostiziert werden.
Prognose bei Phenylketonurie (PKU)
Eine adäquate Behandlung am ersten Lebenstag verhindert alle Manifestationen dieser Krankheit. Leichte kognitive Defizite und psychische Probleme können jedoch auch bei guter Ernährungskontrolle noch auftreten. Wird die Behandlung erst nach 2–3 Jahren begonnen, können nur noch die Hyperaktivität und die unbehandelbaren Krampfanfälle kontrolliert werden.
Kinder von Müttern mit einer schlecht kontrollierten PKU (z. B. mit einem hohen Phenylalaninspiegel) haben während der Schwangerschaft ein hohes Risiko, eine Mikrozephalie oder eine Entwicklungsretardierung zu entwickeln.
Behandlung der PKU
Einschränkung von Phenylalanin in der Ernährung
Die Therapie einer Phenylketonurie ist eine lebenslange Phenylalaninrestriktion. Alle natürlichen Proteine enthalten etwa 4% Phenylalanin. Deshalb gehören auch zu den Grundnahrungsmitteln
Proteinarme natürliche Lebensmittel (z. B. Obst, Gemüse, bestimmte Getreide)
Proteinhydrolysate behandelt, um Phenylalanin zu entfernen
Phenylalanin-freie elementare Aminosäuremischungen
Beispiele von käuflich erhältlichen Phenylalanin-freien Lebensmitteln sind PKU Anamix® (für Säuglinge), XPhe Maxamaid® (für Kinder zwischen 1 und 8 Jahren), XP Maxamum® (für Kinder > 8 Jahre), Phenex® 1 und Phenex®-2, Phenyl-Free® 1 und Phenyl-Free® 2; PhenylAde® (Variationen), PKU Loflex® LQ und Plexy-10® (multiple Formationen). Der Körper braucht geringe Mengen an Phenylalanin für Wachstum und Stoffwechsel, die durch abgemessene Mengen an Milch oder proteinarme Lebensmittel bereitgestellt werden.
Eine regelmäßige Überwachung des Plasmaphenylalaninspiegels ist erforderlich; die empfohlenen Ziele für alle Kinder liegen zwischen 2 mg/dl und 6 mg/dl (120 bis 360 Mikromol/l) Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss die Ernährungsplanung vor einer Schwangerschaft begonnen werden, um dem Kind eine optimale Entwicklung zu ermöglichen. Die Tyrosin-Supplementierung wird zunehmend angewendet, da es eine essenzielle Aminosäure bei Patienten mit PKU ist. Darüber hinaus sollten alle Patienten mit Phenylalaninhydroxylase-Mangel mit Sapropterin getestet werden, um den Nutzen zu ermitteln.
Für Kinder mit einem BH4-Mangel umfasst die Behandlung zusätzlich Tetrahydrobiopterin, 1–5 mg/kg p.o. 3-mal täglich und Levodopa, Carbidopa und 5-OH-Tryptophan und Folsäure 10–20 mg p.o. einmal täglich im Falle eines Dihydropteridinreduktase-Mangels. Die Behandlungsziele sind dieselben wie bei der PKU.
Wichtige Punkte
PGU wird durch eine von verschiedenen Genmutationen ausgelöst, die zu einem Mangel oder Fehlen der Phenylalaninhydroxylase führen, sodass sich oral aufgenommenes Phenylalanin ansammelt. Durch eine mögliche Störung der Myelinisierung ist davon hauptsächlich das Gehirn betroffen.
PKU verursacht ein klinisches Syndrom mit mentaler Retardierung, kognitiven Störungen und Verhaltensauffälligkeiten; unbehandelt erfolgt eine schwere geistige Behinderung.
In den USA und vielen entwickelten Ländern werden alle Neugeborenen 24–48 h nach der Geburt mit einem von vielen Bluttests auf Phenylketonurie untersucht; pathologische Resultate werden mit einer direkten Bestimmung der Phenylalaninspiegel bestätigt.
Die Behandlung besteht in einer lebenslangen Restriktion von Phenylalanin; eine adäquate Behandlung am ersten Lebenstag verhindert viele Manifestationen dieser Krankheit.
Obwohl die Prognose bei der Behandlung ausgezeichnet ist, ist eine häufige Überwachung des Plasmaphenylalaninspiegels erforderlich; die empfohlenen Ziele liegen zwischen 2 mg/dl und 6 mg/dl (120 bis 360 Mikromol/l) für alle Kinder.
Weitere Informationen
Nachfolgend finden Sie einige englischsprachige Quellen, die nützlich sein können. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee: Diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency (2013)
Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: Vollständige Informationen zu Genen, molekularen und chromosomalen Positionen