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Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID)

Von

James Fernandez

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Inhalt zuletzt geändert Jun 2018
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Der schwere kombinierte Immundefekt (severe combined immunodeficiency, SCID) ist durch wenige T-Zellen oder deren Fehlen und eine niedrige, hohe oder normale Anzahl von B-Zellen und natürlichen Killerzellen charakterisiert. Die meisten Säuglinge entwickeln innerhalb der ersten drei Lebensmonate opportunistische Infektionen. Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis einer Lymphopenie, das Fehlen oder eine stark verminderte Anzahl von T-Zellen und durch eingeschränktes proliferatives Ansprechen der Lymphozyten auf Mitogene. Die Patienten müssen sich in einem geschützten Umfeld aufhalten; die definitive Behandlung besteht in der hämatopoetischen Stammzellentranplantation.

Ein schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) ist eine primäre Immunschwächekrankheit zu der kombinierte humorale und zelluläre Immunitätsmängel gehören. Diese wird durch Mutationen in einem von vielen verschiedenen Genen verursacht (z. B. bei autosomal-rezessiven Formen Janus kinase 3 [JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C [PTPRC oder CD45], recombination activating genes 1 [RAG1] und 2 [RAG2]). Es gibt verschiedene Formen von SCID, die autosomal rezessiv defekt sind, sodass für das betroffene Kind das gleiche Gen auf beiden Chromosomen mutiert werden muss.

Es gibt 4 verschiedene abnorme Lymphozytenphänotypen. Bei allen Formen von SCID fehlen die T-Zellen (T-), je nach Art der SCID kann die Zahl der B-Zellen und/oder natürlichen Killerzellen (NK) niedrig oder fehlend sein (B-; NK-) bzw. hoch oder normal (B+; NK+). Doch selbst bei normaler B-Zellzahl können diese, aufgrund fehlender T-Zellen, nicht funktionieren. Die natürliche Killerzellfunktion ist in der Regel beeinträchtigt.

Die X-chromosomal vererbte Form kommt am häufigsten vor. Der Phänotyp ist T – B + NK –. Da SCID mit der gewöhnlichen Gamma-Kette des IL-2-Rezeptors (einer Komponente, die aus mindestens 6 Zytokinrezeptoren besteht) assoziiert ist, sind schwere Krankheiten die Folge. Sie resultiert aus einer Mutation des IL-2-Rezeptor-Gamma-Gens (IL-2RG).

Die zweithäufigste Form ist die Folge eines Adenosin-Desaminase-Mangels (ADA), der zu Apoptose von B-, T- und NK-Zell-Vorläufern führt; der Phänotyp ist T- B- NK-.

Eine weitere, häufig vorkommende Form mit einem T – B+ NK+ -Phänotyp resultiert aus einem Alpha-Ketten-Defekt des IL-7-Rezeptors.

Symptome und Beschwerden

Die meisten Kinder mit SCID erkranken schon vor Erreichen des 6. Lebensmonats an Candidiasis, anhaltenden viralen Infektionen, Pneumocystis jirovecii -Pneumonie und Durchfällen, was zu Entwicklungsstörungen führt. Bei einigen kommt es zu Graft-versus-host-Reaktionen durch mütterliche Lymphozyten oder Bluttransfusionen. Bei anderen Kleinkindern treten diese Krankheiten zwischen dem 6. und 12. Lebensmonat auf. Im Rahmen des Omenn-Syndroms kann sich eine exfoliative Dermatitis entwickeln, eine autosomal rezessive Form eines schweren SCID, die Erythrodermie, Desquamation, Alopezie, chronische Diarrhoe, Gedeihstörungen, Lymphadenopathie, Eosinophilie, Hepatosplenomegalie und erhöhte IgE-Spiegel im Serum verursacht. ADA-Mangel kann zu Knochenanomalien führen. Der Thymus ist bei allen Formen extrem klein, und das Lymphgewebe kann entweder verkleinert sein oder ganz fehlen.

Ohne eine frühe Diagnosestellung und unbehandelt verlaufen alle Formen der SCID für die Kinder tödlich.

Diagnose

  • Routinemäßiges Neugeborenen-Screening unter Verwendung des "T-cell receptor excision circle" (TREC)-Tests

  • Anamnese persistierender Infektionen

  • Leukozytenzahl

  • Mitogen- und Impfstoff-Antigen-Stimulation Assays

Das Screening aller Neugeborenen mit Hilfe des TREC-Tests wird oft empfohlen und wird in vielen US-Staaten routinemäßig durchgeführt.

Bei Säuglingen mit einer Vorgeschichte von persistenten Infektionen oder anderen charakteristischen Erscheinungsformen wird eine schwere kombinierte Immunschwäche vermutet. Ein Blutbild, inklusive der absoluten Leukozytenzahl und eines Differenzialblutbilds wird analysiert; Immunglobulin-Spiegel werden gemessen. Reaktionen auf Mitogene und Standard-Impfstoff-Antigene werden bestimmt, um die Funktion der Leukozyten und Antikörper zu ermitteln.

Die Diagnose der Erkrankung erfolgt durch:

  • Lymphopenia

  • Eine geringe Anzahl von T-Zellen oder keine

  • Fehlende Lymphozytenproliferation als Antwort auf Mitogene

Weitere Tests werden durchgeführt, um den Typ der SCID zu bestimmen; sie umfassen eine Durchflusszytometrie, um die Anzahl von T-Zellen, B-Zellen und natürlichen Killerzellen festzustellen. ADA und Purinnucleosidphosphorylase-Spiegel in Leukozyten, Erythrozyten und Fibroblasten werden gemessen. X-Inaktivierung-Tests können durchgeführt werden, um festzustellen, ob der SCID X-chromosomal vererbt ist. Zur Unterstützung der Bestimmung des Schweregrades und der Prognose testen Kliniker die Patienten oft auf gemeinsame Mutationen, die für SCID charakteristisch sind (z. B. IL-2RG, RAG1 und RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).

Gentests von Angehörigen werden mit Ausnahme von Geschwistern, die nach der Diagnosestellung geboren wurden, nicht empfohlen.

Therapie

  • Rückwärtsisolation

  • Supportive Pflege mit Immunglobulin-Ersatztherapie, Antibiotika und Antimykotika

  • Hämatopoetische Stammzelltransplantation

  • Enzym-Ersatz für ADA-Mangel

  • Gentherapie für ADA-defizienten SCID

Patienten mit schwerem kombiniertem Immundefekt müssen in umgekehrter Reihenfolge isoliert werden.

Eine Behandlung mit Immunglobulin-Ersatztherapie, Antibiotika (einschließlich einer P. jirovecii-Prophylaxe) und Antimykotika kann bei der Vorbeugung von Infektionen helfen, ist aber nicht kurativ.

Bei 90 bis 100% der Kinder mit SCID oder seinen Varianten stellt eine hämatompoetische Stammzelltransplantation von einem HLA-identischen Geschwister mit passender Leukozytenmischkultur die Immunität wieder her. Sollte ein HLA-identisches Geschwister nicht zur Verfügung stehen, können haploidentische hämatopoetischen Stammzellen eines Elternteils, das rigoros von T-Zellen gereinigt wurde, eingesetzt werden. Erfolgt die Diagnose vor dem 3. Lebensmonat, beträgt die Überlebensrate nach Transplantation der einen oder anderen Form der hämatopoetischen Stammzellen 96%. Eine Chemotherapie vor der Transplantation ist unnötig, da die Patienten aufgrund fehlender T-Zellen das Transplantat nicht abstoßen können.

Patienten mit ADA-Mangel, die keine Knochenmarktransplantation erhalten, kann ein- oder zweimal wöchentlich Polyethylenglykol-modifiziertes bovines ADA injiziert werden.

Die Gentherapie war bei ADA-defizientem SCID erfolgreich. Nach der Behandlung wurden weder Leukämien noch Lymphome registriert. Eine Gentherapie hat sich bei X-chromosomal vererbtem SCID zwar auch als erfolgreich erwiesen, wurde jedoch frühzeitig eingestellt, da sie zu T-Zell-Leukämien geführt hat. Die Gentherapie für andere Formen der SCID befindet sich noch in der Entwicklungsphase.

Wichtige Punkte

  • Eine schwere kombinierte Immunschwäche (SCID) wird vermutet, wenn Säuglinge rezidivierende Infektionen, die Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung oder eine exfoliative Dermatitis haben.

  • Die Diagnose wird bestätigt, wenn die Patienten Lymphopenie, eine mangelhafte Anzahl von T-Zellen und keine Lymphozyten-proliferative Antwort auf Mitogene haben.

  • Die Anzahl von T-Zellen, B-Zellen und natürlichen Killerzellen wird zur Identifikation des SCID-Typs gemessen.

  • Prophylaktische Immunglobuline und antimikrobielle Mittel werden verabreicht.

  • Eine hämatopoetische Stammzellentransplantation wird früh durchgeführt, sobald sie möglich ist.

  • Wenn Patienten mit ADA-defizienter SCID keine Knochenmarktransplantation erhalten, werden ein ADA-Ersatz und manchmal eine Gentherapie eingesetzt.

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