Das hereditäre Angioödem und das erworbene Angioödem (erworbener C1-Inhibitor-Mangel) werden durch einen Mangel oder eine Funktionsstörung des Komplement-1-Inhibitors (C1) verursacht, eines Proteins, das an der Regulierung der klassischen und Lektin-Komplementaktivierungswege der Kinin-, Gerinnungs- und Fibrinolytik-Wege beteiligt ist. Das Hauptsymptom ist eine Schwellung, oft im Gesicht, im Mund und in den oberen Atemwegen, die schwerwiegend sein kann; Juckreiz und Urtikaria treten nicht auf. Die Diagnose wird durch die Bestimmung des Komplementspiegels gestellt. Zur Behandlung akuter Attacken werden C1-Inhibitor eingesetzt. Prophylaxe ist mit abgeschwächten Androgene, die C1-Inhibitor zu erhöhen.
(Siehe auch Übersicht über allergische und atopische Erkrankungen, Angioödem, und US HAEA [Hereditary Angioedema Association] Leitlinien des Medical Advisory Board 2020 für die Behandlung des hereditären Angioödems [2020]).
Ein C1-Inhibitormangel oder eine C1-Inhibitorstörung wirkt sich nicht nur auf die Komplementaktivierung aus, sondern führt auch zu erhöhten Bradykininwerten, da der C1-Inhibitor das aktivierte Kallikrein (das für die Bildung von Bradykinin erforderlich ist) im Kinin-Systemweg hemmt.
Wege der Komplementaktivierung
Der klassische, der Lektin- und der alternative Weg münden zuletzt in einem gemeinsamen Weg, wenn die C3-Konvertase (C3 con) C3 in C3a und C3b spaltet. Ab = Antikörper; Ag = Antigen; C1-INH = C1-Inhibitor, MAC = Membran-Angriffs-Komplex; MASP = MBL-assoziierten Serinprotease; MBL = Mannose-bindende Lektin. Querstrich zeigt die Aktivierung. |
Hereditäres Angioödem
Es gibt 3 Arten des hereditären Angioödems:
Typ 1 (80 bis 85%): gekennzeichnet durch C1-Inhibitor-Mangel
Typ 2 (15 bis 20%): gekennzeichnet durch C1-Inhibitor-Dysfunktion
Typ 3 (selten): Gekennzeichnet durch normale C1-Inhibitor-Funktion und -Spiegel
Bei Typ 1 und Typ 2 liegt eine Mutation des Gens vor, das für den C1-Inhibitor kodiert. Der Erbgang bei Typ 1 ist autosomal-dominant. Die klinische Manifestation erfolgt in der Regel im Kindes- oder Jugendalter; 75% der Patienten mit Typ 1 haben bis zum Alter von 15 Jahren einen Anfall.
Typ 2 entsteht durch einen dysfunktionellen C1-Inhibitor. Der Erbgang ist autosomal-dominant, obwohl in etwa 25% der Fälle De-novo-Mutationen auftreten (1).
Typ 3 ist selten. Sie ist durch einen normalen C1-Inhibitor gekennzeichnet und wird manchmal durch genetische Mutationen verursacht, die zu abnormen Formen von Faktor XII, Plasminogen, Angiopoietin 1 oder Kininogen führen. Typ 3 tritt häufiger bei Frauen auf.
Erworbener C1-Inhibitor-Mangel
C1-Inhibitor-Mangel kann erworben werden, wenn
das Komplement bei neoplastischen Erkrankungen verbraucht wird (z. B. B-Zell-Lymphom) oder Immunkomplex-Erkrankungen.
C1-Inhibitor-Autoantikörper bei monoklonaler Gammopathie produziert werden.
Bei Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes (), Dermatomyositis) wird der C1-Inhibitor-Autoantikörper selten produziert.
Klinische zeigt er sich in der Regel im höheren Alter, wenn die Patienten eine assoziierte Störung haben.
Auslöser
Bei allen Formen des hereditären und erworbenen Angioödems können Attacken ausgelöst werden durch
Leichtes Trauma (z. B. Zahnarbeit, Zungenpiercing)
Viruserkrankung
Kälteeinwirkung
Schwangerschaft
Östrogen-haltige Medikamente und Tamoxifen
Einnahme bestimmter Lebensmittel
Ein Angioödem kann durch emotionalen Stress verschlimmert werden.
Allgemeiner Hinweis
1. Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, et al: Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1inhibitor gene of patients with angioedema. J Allergy Clin Immunol 106 (6):1147–1154, 2000. doi: 10.1067/mai.2000.110471
Symptome und Beschwerden
Symptome und Beschwerden des hereditären und erworbenen Angioödems sind ähnlich denen anderer Formen des Bradykinin-vermittelten Angioödems, mit asymmetrischen und leicht schmerzhaften Schwellungen, häufig im Gesicht, auf den Lippen und/oder der Zunge. Auch auf dem Hand- oder Fußrücken oder an den Genitalien können Schwellunge auftreten.
Häufig ist der Gastrointestinaltrakt betroffen, mit unterschiedlichen Manifestationen, die auf einen Darmverschluss hindeuten, darunter Übelkeit, Erbrechen und kolikartige Beschwerden.
Pruritus, Urtikaria und Bronchospasmus sind keine Symptome, jedoch kann ein Larynxödem vorhanden sein, was Stridor (und manchmal den Tod) verursacht.
By permission of the publisher. Aus Joe E, Soter N. Im Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, Herausgegeben von I Freedberg, IM Freedberg und MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Schwellungen verschwinden innerhalb von etwa 1 bis 3 Tage nach Auftreten. Bei hereditären Angioödemen verschwinden die Symptome nach der Gabe von Komplement-Komponenten.
Diagnose
Messung der Komplementspiegel
Wenn ein Angioödem nicht mit Urtikaria einhergeht und ohne eindeutige Ursache wiederkehrt oder durch ein lokales Trauma ausgelöst wird, sollte der Arzt ein hereditäres Angioödem oder einen erworbenen C1-Inhibitor-Mangel vermuten. Wenn Familienmitglieder ein Angioödem haben, sollten Ärzte ein erbliches Angioödem vermuten.
C4-, C1-Inhibitor und C1q (eine Komponente von C1) werden gemessen. Das hereditäre Angioödem (Typ 1 und 2) oder erworbener C1-Inhibitor-Mangel wird bestätigt durch
Niedrige C4-Spiegel, auch zwischen den Episoden
Verringertes Niveau oder Funktion des C1-Inhibitors
Weitere Befunde umfassen
Hereditäres Angioödem Typ 1: Niedrige C1-Inhibitor-Proteinspiegel, verminderte C1-Inhibitor-Funktion und normale C1q-Spiegel
Hereditäres Angioödem Typ 2: Normale oder erhöhte C1-Inhibitor-Proteinspiegel, verminderte C1-Inhibitor-Funktion und normale C1q-Spiegel
Erworbener C1-Inhibitor-Mangel; Niedrige C1q-Spiegel
Hereditäres Angioödem Typ 3: Normaler C1-Inhibitorspiegel und -funktion sowie normale C- und C1q-Spiegel
Alle Verwandten ersten Grades eines Patienten mit bestätigtem hereditärem Angioödem sollten untersucht werden, unabhängig davon, ob sie Symptome haben oder nicht. Das Screening sollte C1-Inhibitor- und C4-Spiegel umfassen (1).
Diagnosehinweis
1. Zuraw BL, Bernstein JA, Lang DM, et al: A focused parameter update: Hereditary angioedema, acquired C1 inhibitor deficiency, and angiotensin-converting enzyme inhibitor–associated angioedema. J Allergy Clin Immunol 131 (6):1491-1493, 2013. doi: 10.1016/j.jaci.2013.03.034
Therapie
Bei akuten Attacken: C1-Inhibitor, Ecallantid, Icatibant
Bei akuten Anfällen gelten die folgenden Mittel als Erstbehandlung:
Gereinigter, aus Plasma gewonnener humaner C1-Inhibitor
Rekombinanter C1-Inhibitor aus der Milch von transgenen Kaninchen
Ecallantide (ein rekombinantes Protein, das als reversibler Inhibitor von Kallikrein wirkt)
Icatibant (ein synthetisches Decapeptid, das als reversibler, kompetitiver Antagonist des Bradykinin-Typ-2-Rezeptors wirkt)
Der rekombinante C1-Inhibitor hat eine ähnliche proteaseinhibierende Wirkung, aber eine kürzere Halbwertszeit als der aus dem Plasma gewonnene C1-Inhibitor (1).
Wenn keines dieser Medikamente verfügbar ist, wird frisch gefrorenes Plasma oder, in der Europäischen Union, Tranexamsäure eingesetzt. Eine rekombinante Form des C1-Inhibitors, der rekombinante C1-Inhibitor, ist ebenfalls erhältlich.
Wenn die Atemwege betroffen sind, hat die Offenhaltung der Atemwege oberste Priorität. Adrenalin kann vorübergehed bei akuten Attacken von Nutzen sein, wenn die Atemwege beteiligt sind. Jedoch kann der Nutzen nicht ausreichen oder nur vorübergehend sein; dann kann eine endotracheale Intubation notwendig werden. Kortikosteroide oder Antihistamine sind keine effektive Therapie.
Analgetika, Antiemetika und Flüssigkeitsersatz können zur Symptomlinderung verwendet werden.
Die Behandlung von Patienten mit hereditärem Angioödem konzentriert sich auf 4 Grundprinzipien (2):
Verfügbarkeit einer wirksamen Akuttherapie bei Bedarf für alle Patienten
Frühzeitige Behandlung zur Verhinderung des Fortschreitens des Anfalls
Behandlung von Anfällen unabhängig vom Ort der Schwellung
Einführung einer Langzeitprophylaxe auf der Grundlage einer sehr individuellen Entscheidungsfindung, die eine Partnerschaft zwischen Arzt und Patient widerspiegelt
Auf der Grundlage dieser Grundsätze sollten alle Patienten mit bestätigtem hereditärem Angioödem Zugang zu ≤ 2 Standarddosen eines Bedarfsmedikaments zur Behandlung akuter Anfälle haben (2).
Tipps und Risiken
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Literatur zur Therapie
1. Moldovan D, Bernstein JA, Cicardi M: Recombinant replacement therapy for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Immunotherapy 7 (7):739–752, 2015. doi: 10.2217/imt.15.44
2. Busse PJ, Christiansen SC, Riedl MA, et al: US HAEA Medical Advisory Board 2020 guidelines for the management of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract 9 (1):132–150.e3, 2021. doi: 10.1016/j.jaip.2020.08.046
Vorbeugung
Langfristige Prophylaxe
Zu den Medikamenten, die zur langfristigen Prophylaxe von hereditären Angioödemen eingesetzt werden, gehören
Aus Plasma gewonnener C1-Inhibitor (human)
Lanadelumab
Berotralstat
Attenuierte Androgene
Antifibrinolytika (z. B. Tranexamsäure)
Der aus Plasma gewonnene C1-Inhibitor kann in Form regelmäßiger Infusionen oder subkutaner Injektionen zur Langzeitprophylaxe verabreicht werden. Die Patienten können in der Selbstverabreichung unterrichtet werden. Der aus Plasma gewonnene C1-Inhibitor ist in den USA für die langfristige Prävention des hereditären Angioödems zugelassen, der rekombinante C1-Esterase-Inhibitor jedoch nicht.
Lanadelumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der an Plasmakallikrein bindet und dessen Aktivität blockiert. Die übliche Dosierung beträgt 300 mg subkutan alle 2 Wochen.
Berotralstat ist ein synthetisches kleines Molekül, das zur Hemmung von Plasmakallikrein entwickelt wurde. Die Dosierung beträgt 150 mg oral einmal täglich.
Abgeschwächte Androgene (z. B. Stanozolol 2 mg oral dreimal täglich, Danazol 200 mg oral dreimal täglich) werden verwendet, um die hepatische C1-Inhibitorsynthese zu stimulieren. Diese Behandlung ist bei der erworbenen Form weniger wirksam.
Antifibrinolytika (z. B. Tranexamsäure) wurden als Zweitlinienmedikamente zur Langzeitprophylaxe bei Kindern und Schwangeren eingesetzt.
Kurzfristige Prophylaxe
Kurzzeitprophylaxe des hereditären Angioödems ist vor risikoreichen Eingriffen (z. B. zahnärztlichen Eingriffen oder Atemwegsbehandlungen) angezeigt, wenn kein C1-Inhibitor zur Behandlung eines akuten Anfalls zur Verfügung steht. In der Regel werden den Patienten 5 Tage vor dem Eingriff bis 2 Tage danach attenuierte Androgene (z.B. Danazol, Stanozolol) verabreicht. Wenn ein C1-Inhibitor (aus Plasma oder rekombinant) verfügbar ist, empfehlen einige Experten, diesen eine Stunde vor risikoreichen Eingriffen anstelle von abgeschwächten Androgenen zur Kurzzeitprophylaxe zu verabreichen. Plasmaprodukte (z. B. 2 Einheiten frisches gefrorenes Plasma) vor dem Eingriff sind ebenfalls eine Option (1).
Hinweis zur Prävention
1. Prematta M, Gibbs JG, Pratt EL: Fresh frozen plasma for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 98 (4):383–388, 2007.
Wichtige Punkte
Der Ausbruch erfolgt in der Regel in der Kindheit oder Jugend bei einem hereditären Angioödem oder im späteren Erwachsenenalter bei einem erworbenen Angioödem, häufig bei Patienten mit einer neoplastischen oder einer Autoimmunerkrankung.
Leichte Verletzungen, Viruserkrankungen, Kälteexposition, Schwangerschaft oder die Einnahme bestimmter Lebensmittel können die Attacken auslösen; psychischer Stress kann sie verschlimmern.
Messung der Komplementspiegel; niedrige C4-Spiegel und verringerte C1-Inhibitor-Funktion deuten auf ein hereditäres Angioödem oder einen erworbenen C1-Inhibitor-Mangel.
Bei akuten Anfällen können gereinigte humane C1-Inhibitoren, rekombinante C1-Inhibitoren, Ecallantid oder Icatibant eingesetzt werden, und zur Linderung der Symptome werden Analgetika, Antiemetika und Flüssigkeiten verwendet; Antihistaminika und Kortikosteroide sind unwirksam.
Zur Langzeitprophylaxe sollten regelmäßige Infusionen mit einem aus Plasma gewonnenen C1-Inhibitor, Lanadelumab oder Berotralstat verwendet werden.
Für eine kurzfristige Prophylaxe (z. B. vor zahnärztlichen Eingriffen oder Atemwegsbehandlungen) sind C1-Inhibitoren, abgeschwächte Androgene (z. B. Stanozolol, Danazol) oder Plasmaprodukte wie gefrorenes Frischplasma zu erwägen.