Syndrome mit langem QT-Intervall

Die kongenitalen Syndrome mit langem QT-Intervall resultieren aus genetischen Störungen der Funktion oder Regulierung der kardialen Ionenkanäle (Kanalopathien), die die Dauer des Aktionspotenzials der Kammermyozyten verlängern, was sich in einer Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls im EKG (QTc, in der Regel nach der Bazett-Formel berechnet) zeigt.

Die Dysfunktion kann beinhalten:

• Funktionsverlust der repolarisierenden Kaliumstromkanäle ODER

• Funktionsgewinn von depolarisierenden Natrium- oder depolarisierenden Kalziumstromkanälen

Die Verlängerung von Aktionspotenzialen erhöht die Wahrscheinlichkeit von Transmembran-Spannungsschwankungen, die während des depolarisierten Myozyten-Aktionspotenzials auftreten (frühe Nachdepolarisationen). Wenn die Aktionspotenzialdauer von Myozyten in einem lokalen Bereich variiert, können diese Oszillationen benachbarte Myozyten, die sich repolarisiert haben, reaktivieren und so ventrikuläre Torsade-de-pointes-Tachykardien (TdeP VT) verursachen. Das Risiko einer TdeP-VT hängt vom Grad der QTc-Verlängerung ab, insbesondere wenn sie > 0,50 Sekunden beträgt.

LQTS (insbesondere LQTS3) kann auch paroxysmales Vorhofflimmern verursachen.

Syndrome mit langem QT-Intervall werden auf der Grundlage des spezifischen Gens, das mutiert ist, klassifiziert. Eine spezifische genetische Anomalie wird jedoch nur in 50–75% der Fälle festgestellt; die Wahrscheinlichkeit, eine Anomalie zu entdecken, hängt von den vorhandenen klinischen Faktoren ab.

Es wurden mehr als 15 Formen von LQTS beschrieben, aber die meisten Fälle lassen sich in 3 Untergruppen einteilen:

• Long-QT-Syndrom Typ 1 (LQTS1): Loss-of-Function-Mutation des Gens KCNQ1, das für einen adrenergiesensitiven Kv7.1-Kanal kodiert, der für den langsamen Kaliumstrom nach außen (IKs) verantwortlich ist

• Long-QT-Syndrom Typ 2 (LQTS2): Loss-of-Function-Mutation des Gens KCNH2, das für den hERG-Kanal kodiert, der für den schnellen Kaliumstrom nach außen (IKr) verantwortlich ist

• Long-QT-Syndrom Typ 3 (LQTS3): Gain-of-Function-Mutation des Gens SCN5A, das für den Nav1.5-Kanal kodiert, der für den Natriumeinwärtsstrom (INa) verantwortlich ist.

Die überwiegende Mehrheit der Fälle ist LQTS1, LQTS2 oder LQTS3. Diese drei Formen werden als autosomal-dominante Erkrankungen mit unvollständiger Penetranz vererbt.

Seltene Formen von LQTS mit zusätzlichen klinischen Merkmalen wurden beschrieben, darunter das Jervell-und-Lange-Nielsen-Syndrom (mit angeborener neuraler Taubheit), das Anderson-Tawil-Syndrom (mit Periodenlähmung und kraniofazialen Dysmorphien) und das Timothy-Syndrom (mit kraniofazialen Dysmorphien, Immunschwäche, angeborener Herzerkrankung, Entwicklungsverzögerung und Syndaktylie).

Die LQTS sind asymptomatisch, es sei denn, es tritt eine TdeP-VT auf, die Palpitationen, Beinahe-Synkopen oder Synkopen verursachen kann. Bei einigen Patienten treten während der Synkope myoklonische Zuckungen auf; bei ihnen kann fälschlicherweise die Diagnose Epilepsie gestellt werden. Da die Dauer des ventrikulären Aktionspotenzials mit steigender Herzfrequenz abnimmt, ist die TdeP-VT häufig selbstterminierend. Sie kann jedoch in Kammerflimmern ausarten und zu Herzstillstand und plötzlichem Tod führen, wobei das Risiko bei etwa 5% pro Jahr liegt (höher bei LQTS2 und LQTS3 als bei LQTS-1).

• Charakteristische klinische und elektrokardiographische Manifestationen

• Manchmal Belastungstests

• Manchmal ambulante EKG-Überwachung

• Manchmal Provokationstests mit i.v. Epinephrin oder Isoproterenol

• Häufig Gentests

• Screening von Verwandten

Die Diagnose sollte bei Patienten mit unerklärlichem Herzstillstand oder Synkopen oder einer entsprechenden Familiengeschichte in Betracht gezogen werden, wenn die Betroffenen keine strukturelle Herzerkrankung haben. Sie sollte auch bei Personen in Erwägung gezogen werden, bei denen bei einer EKG-Untersuchung aus anderen Gründen ein langes QT-Intervall festgestellt wird.

Ein langes QT-Intervall wird durch ein EKG diagnostiziert, das eine Verlängerung des ratenkorrigierten QT-Intervalls (QTc) zeigt. Normale QTc-Intervalle liegen bei Männern bei etwa 0,40 Sekunden und bei Frauen bei 0,41 Sekunden und gelten als verlängert, wenn sie bei Männern > 0,47 Sekunden und bei Frauen > 0,48 Sekunden betragen.

Angesichts der Vielzahl von Faktoren, die den QTc-Wert beeinflussen, schließt ein normaler QTc-Wert die Diagnose jedoch nicht aus. Zum Zeitpunkt der Torsade de pointes VT ist die QTc jedoch praktisch immer verlängert.

Wenn ein Patient ein deutlich verlängertes QT-Intervall und ene dokumentierte Torsade-de-pointes-VT aufweist, ohne dass andere Ursachen für ein verlängertes QT-Intervall vorliegen, wird die Diagnose eines kongenitalen Syndroms mit langem QT-Intervall gestellt. Bei Patienten mit grenzwertigen QT-Intervallen, bei denen der Verdacht auf LQTS besteht, sollten Belastungstests durchgeführt werden, da einige Anomalien nur während der Belastung auftreten. Bei der ambulanten EKG-Überwachung können auch vorübergehende ventrikuläre Repolarisationsanomalien festgestellt werden. Bei Patienten mit normalem QTc-Intervall können Provokationstests mit i.v. Isoproterenol oder Adrenalin eine verborgene lange QTc aufdecken und sollten bei Patienten mit einer mittleren Wahrscheinlichkeit für ein kongenitales LQTS in Betracht gezogen werden.

Da nicht alle Patienten mit einem langen QT-Intervall ein kongenitales Long-QT-Syndrom haben und nicht alle Patienten mit einem kongenitalen Long-QT-Syndrom ein langes QT-Intervall auf einem bestimmten EKG aufweisen, wurde der Schwartz-Score entwickelt, um die Wahrscheinlichkeit eines kongenitalen LQTS abzuschätzen (siehe Tabelle Schwartz-Score für Long-QT-Syndrom). Die Wahrscheinlichkeit wird anhand von klinischen, EKG- und Belastungstest-Kriterien als gering, mittel oder hoch eingeschätzt, vorausgesetzt, der Patient ist derzeit keinen umweltbedingten Ursachen für eine QT-Intervall-Verlängerung ausgesetzt. Anhand des Scores kann festgestellt werden, ob ein Gentest in Frage kommt, der aufgrund der vielen zu testenden Genvarianten zeitaufwendig und teuer sein kann. Bei Patienten mit einer geringen Wahrscheinlichkeit für ein angeborenes LQTS sind keine Gentests erforderlich, bei Patienten mit einer mittleren oder hohen Wahrscheinlichkeit hingegen schon. Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit ohne nachgewiesene genetische Anomalie können können zu den 20–25% der Patienten mit einer nicht identifizierten Mutation gezählt werden. Patienten mit mittlerer Wahrscheinlichkeit, die eine negative Genmutation aufweisen, werden engmaschig mit wiederholten elektrokardiographischen Untersuchungen einschließlich EKG, ambulanter Herzüberwachung und Belastungstests überwacht (1, 2).

Familienmitglieder ersten Grades des Indexfalls sollten klinisch untersucht werden (d. h. um Symptome zu erkennen, die auf eine Arrhythmie hindeuten) und ein EKG erhalten. Danach werden die Familienmitglieder ersten Grades aller neu identifizierten Patienten einer ähnlichen Untersuchung unterzogen (Kaskaden-Screening). Gentests werden durchgeführt, wenn der Indexfall eine bekannte Mutation aufweist. Belastungstests werden durchgeführt, wenn die Ergebnisse das Ergebnis der Schwartz-Score-Wahrscheinlichkeit verändern könnten.

Einige Formen von LQTS sind stärker mit bestimmten Auslösern assoziiert als andere.

• LQTS1: körperlicher Stress, insbesondere Schwimmen, oder emotionaler Stress

• LQTS2: plötzliche laute Geräusche wie ein Wecker

• LQTS3: Schlaf

Einige Formen von LQTS sind auch mit bestimmten EKG-Mustern assoziiert

• LQTS1: breite T-Wellen

• LQTS2: Niederspannung, gekerbte T-Wellen

• LQTS3: langes ST-Segment mit normal erscheinenden T-Wellen

Allerdings sind weder die Auslöser noch die EKG-Befunde sehr spezifisch und sollten nicht zur Bestätigung des Typs oder zur Durchführung von Gentests verwendet werden.

• Behandlung von VT/VF

• Beseitigung von prädisponierenden Ursachen und Auslösern, insbesondere von Elektrolytstörungen und der Einnahme bestimmter Medikamente

• In der Regel Betablockade

• Manchmal ein implantierbarerKardioverter-Defibrillator (ICD)

• Selten Linksherz-Sympathikus-Denervierung

Details der Behandlung von ventrikulären Torsade-de-pointes-Tachykardien werden an anderer Stelle diskutiert, umfassen jedoch Kardioversion und Magnesiumsulfat i.v. Patienten mit häufigen oder langen ventrikulären Torsades-de-pointes-Tachykardien können von einer Behandlung zur Verkürzung des QT-Intervalls durch Erhöhung der Herzfrequenz mittels temporärer Stimulation, i.v. Isoproterenol oder beidem profitieren.

Die langfristige Behandlung zur Verhinderung des plötzlichen Todes umfasst die Vermeidung bestimmter Auslöser (einschließlich anstrengender körperlicher Betätigung bei LQTS1 und LQTS2) und QTc-verlängernder Bedingungen. Wenn möglich, sollten Ärzte alle prädisponierenden Medikamente absetzen und Alternativen verschreiben (aktuelle Informationen finden Sie bei CredibleMeds). Patienten, insbesondere solche, die keine Trainingsbeschränkungen akzeptieren, sollten über die Notwendigkeit geeigneter Vorsichtsmaßnahmen (z. B. die Verfügbarkeit eines automatischen externen Defibrillators während des Trainings und des Wettkampfs) beraten werden.

Eine medikamentöse Behandlung mit Betablockern wird für Patienten mit LQTS1 oder LQTS2, für Patienten mit Synkopen, Herzstillstand oder für Patienten mit VF oder anhaltender VT empfohlen. Patienten mit LQTS3 können von Mexiletin profitieren. Wenn ein Betablocker verwendet wird, ist ein lang wirksamer Betablocker ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (z. B. Nadolol, Propranolol mit langsamer Wirkstofffreisetzung) vorzuziehen.

Eine permanente Stimulation zur Erhöhung der basalen Herzfrequenz und zur Verhinderung postextrasystolischer Pausen kann die Wahrscheinlichkeit einer wiederkehrenden TdeP-VT verringern. Ein implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) ist indiziert bei Patienten, die nach einem Herzstillstand reanimiert wurden und bei denen trotz einer Therapie mit einem Betablocker eine kardiale Synkope auftritt (siehe Tabelle Indikationen für implantierbare Kardioverter-Defibrillatoren bei ventrikulärer Tachykardie und Kammerflimmern). Die Denervierung des linken Herzens (Ganglion stellatum) wird in problematischen Fällen eingesetzt.

• Angeborene Syndrome mit langen QT-Intervallen können Torsade-de-pointes-Tachykardie, Kammerflimmern und plötzlichen Tod verursachen.

• Zahlreiche Faktoren, insbesondere der Einsatz bestimmter Medikamente, erhöhen das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien.

• Die Diagnose basiert auf einer Kombination aus klinischen und elektrokardiographischen Kriterien, einschließlich Belastungs- und manchmal Provokationstests.

• Gentests werden bei ausgewählten Patienten durchgeführt.

• Die Familienmitglieder sollten untersucht werden.

• Die langfristige Behandlung umfasst die Vermeidung von Auslösern, den Einsatz von Betablockern und häufig eine permanente Stimulation oder einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator.