Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist durch eine progressive Akkumulation von phänotypisch reifen malignen B-Lymphozyten gekennzeichnet. Zu den primären Krankheitsherden gehören peripheres Blut, Knochenmark, Milz und Lymphknoten. Symptome und Beschwerden können fehlen oder Lymphadenopathie, Splenomegalie, Hepatomegalie, Müdigkeit, Fieber, nächtliche Schweißausbrüche, unbeabsichtigte Gewichtsabnahme und frühe Sättigung umfassen. Die Diagnose erfolgt durch Durchflusszytometrie und Immunphänotypisierung des peripheren Blutes. Die Behandlung wird bis zur Entwicklung von Symptomen verzögert und umfasst im Allgemeinen eine Chemotherapie und Immuntherapie. Die Therapien entwickeln sich jedoch weiter, und die Erstlinienprogramme können gezielte Wirkstoffe wie Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (Btk) und Bcl-2 mit oder ohne Chemotherapie umfassen.
(Siehe auch Übersicht über Leukämie.)
Die chronische lymphatische Leukämie ist die häufigste Leukämieform in der westlichen Welt. Die American Cancer Society schätzt, dass es in den Vereinigten Staaten im Jahr 2023 fast 19.000 neue CLL-Fälle und etwa 4500 Todesfälle geben wird; die meisten Fälle und fast alle Todesfälle werden bei Erwachsenen auftreten. Das Durchschnittsalter eines Patienten mit CLL beträgt 70 Jahre. CLL ist bei Kindern extrem selten. In den Vereinigten Staaten liegt das durchschnittliche Lebenszeitrisiko für CLL bei beiden Geschlechtern bei etwa 0,57% (1 von 175).
Die Ätiologie von CLL ist unbekannt, jedoch wird eine hereditäre Komponente angenommen. Die CLL ist in Japan und China selten, und die Inzidenz scheint bei Menschen japanischer Abstammung, die in den Vereinigten Staaten leben, nicht erhöht zu sein, was auf die Bedeutung genetischer Faktoren schließen lässt. CLL ist häufiger bei Menschen mit aschkenasisch-jüdischer Abstammung.
Pathophysiologie der CLL
Bei chronischer lymphatischer Leukämie machen CD5+B-Zellen eine maligne Transformation durch. Die B-Zellen werden durch den Erwerb von Mutationen, die zu monoklonaler B-Zell-Lymphozytose (MBL) führen, kontinuierlich aktiviert. Eine weitere Anhäufung genetischer Anomalien und die nachfolgende onkogene Transformation monoklonaler B-Zellen führt zur CLL. Die Lymphozyten reichern sich zunächst im Knochenmark an und breiten sich dann auf Lymphknoten und andere lymphatische Gewebe aus, was schließlich zu Splenomegalie, Hepatomegalie und systemischen Symptomen wie Müdigkeit, Fieber, Nachtschweiß, vorzeitiger Sättigung und unbeabsichtigtem Gewichtsverlust führt.
Im weiteren Verlauf der CLL führt die Verdrängung der normalen Hämatopoese zu Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und verminderter Produktion von Immunglobulin. Bei bis zu zwei Dritteln der Patienten kann sich eine Hypogammaglobulinämie entwickeln, was das Risiko für infektiöse Komplikationen erhöht. Die Patienten haben eine erhöhte Anfälligkeit für autoimmune hämolytische Anämien (mit einem positiven direkten Antiglobulintest) und Autoimmun-Thrombozytopenie.
Die CLL kann sich zu einer prolymphozytären B-Zell-Leukämie entwickeln und sich in ein höhergradiges Non-Hodgkin-Lymphom umwandeln. Etwa 2 bis 10% der CLL-Fälle entwickeln sich zu einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (die sogenannte Richter-Transformation).
Symptome und Anzeichen von CLL
Der Krankheitsbeginn ist oft asymptomatisch, und es treten schleichend unspezifische Symptome auf (z. B. Müdigkeit, Schwäche, Appetit- und Gewichtsverlust, Fieber und/oder Nachtschweiß), die eine klinische Abklärung erfordern. Mehr als 50% der Patienten haben eine Lymphadenopathie. Die Lymphadenopathie kann lokalisiert (wobei zervikale und supraklavikuläre Knoten am häufigsten betroffen sind) oder generalisiert sein. Splenomegalie und Hepatomegalie sind weniger häufig als Lymphadenopathie. Eine Beteiligung der Haut (siehe Foto Leukaemia cutis (lokalisiert)) ist selten.
Diagnose der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)
Blutbild und peripherer Blutausstrich
Durchflusszytometrie des peripheren Blutes
Immunophänotypisierung
Die Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie wird erst dann vermutet, wenn eine absolute periphere Lymphozytose von > 5000/mcl (> 5 × 109/l) gefunden wird. Die periphere Blutflusszytometrie kann die Klonalität in zirkulierender B-Zellen bestätigen. Die zirkulierenden Lymphozyten sollten CD5, CD19, CD20, CD23 und Kappa- oder Lambda-Leichtketten exprimieren. Bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl < 5000/mcl (< 5 × 109/l), aber Anzeichen von Klonalität wird eine monoklonale B-Zell-Lymphozytose diagnostiziert. Etwa 1 bis 2% der Fälle von monoklonaler B-Zell-Lymphozytose entwickeln sich pro Jahr zur CLL (1, 2). Knochenmarkentnahme und Biopsie sind für die Diagnose der CLL nicht erforderlich. Wenn dies jedoch geschieht, weist das Knochenmark oft > 30% Lymphozyten auf.
Weitere Befunde bei Diagnosestellung können eine Hypogammaglobulinämie (< 15% der Fälle), eine erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH), erhöhte Harnsäure, erhöhte Leberenzyme und selten eine Hyperkalzämie sein. Zytogenetische und molekulare Analysen aus einer peripheren Blutprobe zum Zeitpunkt der Diagnose helfen bei der Bestimmung der Prognose.
Die Klassifikation verwendet die Staging-Systeme Rai oder Binet. Keines der beiden Systeme kann das frühe Fortschreiten der Krankheit wirksam vorhersagen. Eine routinemäßige Bildgebung wird für die Erstvorstellung nicht empfohlen. (Siehe Tabelle Klinisches Staging der CLL).
Literatur zur Diagnose
1. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SL, et al: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 359(6):575–583, 2008.
2. Semenzato G, Ghobrial IM, Ghia P: Monoclonal B-cell lymphocytosis, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and T-cell clones of uncertain significance: are these premalignant conditions sharing a common identity? Lancet Haematol 10(7):e549–e556, 2023. doi:10.1016/S2352-3026(23)00086-8
Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)
Chemoimmuntherapie, gezielte Therapie und gelegentlich Strahlentherapie
Unterstützende Behandlung
Die chronische lymphatische Leukämie gilt mit dem derzeitigen Behandlungsstandard als unheilbar; die Behandlung zielt auf eine Symptomverbesserung ab. Daher wird die Behandlung so lange zurückgehalten, bis die Patienten eine der folgenden Bedingungen erfüllen:
Symptome, die der CLL zugeschrieben werden
Progressive Lymphozytose mit einer Zunahme von ≥ 50% über einen Zeitraum von 2 Monaten
Lymphozytenverdopplungszeit (Anstieg von ≥ 100%) < 6 Monate
Zu den Symptomen, die eine sofortige Behandlung bei Patienten mit CLL erforderlich machen, gehören:
Konstitutionelle Symptome (Fieber, Nachtschweiß, extreme Müdigkeit, Gewichtsverlust)
Signifikante Hepatomegalie, Splenomegalie oder Lymphadenopathie
Wiederkehrende Infektionen
Symptomatische Anämie und/oder Thrombozytopenie
Zu den krankheitsspezifischen Behandlungsoptionen gehören:
Chemoimmuntherapie
Gezielte Therapie
Strahlentherapie
Die unterstützende Behandlung umfasst
Transfusion von Erythrozytenkonzentraten bei Anämie
Thrombozytentransfusionen für Blutungen, die mit Thrombozytopenie assoziiert sind
Antimikrobielle Medikamente bei Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektionen
Da aufgrund der Neutropenie und der Hypoagammaglobulinämie die Abwehr gegen Bakterien vermindert ist, sollte die antibiotische Therapie aus bakteriziden Substanzen bestehen. Gamma-Globulin-Infusionen sollten zur Behandlung von Patienten mit Hypogammaglobulinämie und refraktären Infektionen oder zur Prophylaxe in Betracht gezogen werden, wenn ≥ 2 schwere Infektionen innerhalb von 6 Monaten auftreten.
Ersttherapie
Das Ziel der Initialtherapie ist es,
Symptome zu lindern;
dauerhafte Remissionen zu induzieren;
das Überleben zu verlängern.
Die Patienten werden beobachtet, bis sich Symptome entwickeln. Die Behandlung besteht dann aus einer zielgerichteten Therapie in Kombination mit einem gegen B-Zellen gerichteten monoklonalen Antikörper.
Studien haben darauf hingewiesen, dass eine gezielte Therapie bei den meisten Patienten genauso wirksam, wenn nicht sogar überlegen ist, im Vergleich zur primären Chemoimmuntherapie. Die Auswahl der Ersttherapie hängt von den Patientencharakteristika, krankheitsspezifischen Merkmalen wie dem Vorhandensein von del(17p) und den übergeordneten Therapiezielen ab.
Bisher wurden sowohl Purinanaloga (z. B. Fludarabin) als auch Alkylierungsmittel (z. B. Bendamustin, Chlorambucil, Cyclophosphamid) in Kombination mit dem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper Rituximab eingesetzt. Die Kombination aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) war früher der Standard für die Erstbehandlung der meisten medizinisch geeigneten Patienten. In der Vergangenheit wurde älteren, unbehandelten Patienten Bendamustin und Rituximab angeboten, da diese Therapie leichter zu tolerieren war (1). Die wegweisende E1912-Studie untersuchte die Wirksamkeit der Behandlung mit FCR im Vergleich zu der neuen Kombination aus Ibrutinib, einem oralen Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (Btk), und Rituximab bei Patienten < 70 Jahren mit zuvor unbehandelter CLL. Die Ergebnisse zeigten ein besseres progressionsfreies und Gesamtüberleben bei Patienten, die Ibrutinib plus Rituximab erhielten, als bei der Standard-Chemoimmuntherapie (2).
Neuere Studien an nicht vorbehandelten Patienten deuten darauf hin, dass die Kombination von Acalabrutinib, einem oralen Btk-Inhibitor der zweiten Generation, und Obinutuzumab, einem glykogenen monoklonalen Antikörper gegen CD20, ebenso wirksam und möglicherweise besser verträglich ist als die herkömmliche Chemoimmuntherapie (3). Angesichts des Aufkommens zielgerichteter Therapien für die Vorabbehandlung der CLL haben mehrere Studien einen "zeitlich begrenzten" Behandlungsansatz untersucht. Der orale Bcl2-Inhibitor Venetoclax (ein oraler Bcl-2-Inhibitor) wurde in Kombination mit Obinutuzumab zur wirksamen Behandlung von Patienten für eine festgelegte Dauer von 12 Monaten eingesetzt (4). Die Überwachung der minimalen Resterkrankung (MRD) bei CLL und die Frage, wie MRD-Veränderungen zur Wiederaufnahme der Behandlung führen können, bedürfen weiterer Forschung.
Rezidivierte oder refraktäre CLL
Eine rezidivierte oder refraktäre CLL sollte vor Beginn der Behandlung histologisch bestätigt werden. Die Transformation zum großzelligen Lymphom (Richter-Transformation) sollte ausdrücklich ausgeschlossen werden. Asymptomatische Patienten mit rezidivierender CLL werden genau auf Symptome überwacht, die eine Behandlung rechtfertigen. Zu den Faktoren, die die Wahl der Behandlung im Rezidivfall beeinflussen, gehören:
die eingesetzte Initialtherapie
die anfängliche Dauer der Reaktion
Bei Patienten, die zuvor eine Chemoimmuntherapie erhalten haben, kann die Behandlung mit einem Btk-Inhibitor die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben bei rezidivierter oder refraktärer CLL verbessern. Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Hemmer werden so lange eingesetzt, bis sich Toxizität entwickelt oder die Krankheit fortschreitet. Andere wirksame zielgerichtete Therapien für die rezidivierte CLL waren Idelalisib (ein oraler Inhibitor von Phosphoinositid-3'-Kinase [PI3K] delta) und Venetoclax. Venetoclax kann bei Patienten mit del (17p) angewendet werden, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben. Das Aufkommen von zielgerichteten Therapien im Vorfeld der Behandlung kann die Auswahl der optimalen Therapie bei Patienten mit rezidivierter CLL zu einer Herausforderung machen. Gegebenenfalls wird die Teilnahme an einer klinischen Studie empfohlen.
Die Monotherapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper (Rituximab, Ofatumumab, Obinutuzumab) kann die Symptome vorübergehend lindern.
Acalabrutinib und Zanubrutinib hemmen das Btk-Enzym kovalent, haben aber weniger Off-Target-Effekte als Ibrutinib auf die Nicht-Btk-Targets, sodass ihr Einsatz mit weniger unerwünschten Wirkungen verbunden ist. Acalabrutinib (5) und Zanubrutinib (6, 7) haben in randomisierten Kopf-an-Kopf-Studien im Vergleich zu Ibrutinib eine verbesserte Verträglichkeit, niedrigere Abbruchraten und ein besseres Sicherheitsprofil gezeigt. Zanubrutinib zeigte auch eine verbesserte Wirksamkeit im Vergleich zu Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierter CLL, auch bei solchen mit Hochrisikoerkrankung (6, 7).
Patienten mit rezidivierender CLL nach Btk-Inhibitoren und Venetoclax ("doppelt refraktär") haben schlechte klinische Ergebnisse, und die Entwicklung von Therapieoptionen für diese Patienten ist ein unerfüllter klinischer Bedarf. Pirtobrutinib ist ein selektiver und nicht-kovalenter Btk-Inhibitor mit Wirksamkeit bei solchen Patienten (8). Lisocabtagene maraleucel, ein autologer Anti-CD19-Wirkstoff, der auf chimäre Antigenrezeptor T (CAR-T)-Zellen abzielt, hat sich bei Patienten nach einer Behandlung mit einem kovalenten Btk-Inhibitor/Venetoclax ebenfalls als wirksam erwiesen, wobei bei einigen "doppelt refraktären" Patienten langfristige Remissionen beobachtet wurden (9).
Eine allogene Stammzelltransplantation sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, die fit sind und deren Leukämie refraktär gegenüber neuen Kombinationen von zielgerichteten Therapien mit Immuntherapien und neuen zellulären Therapien ist.
Strahlentherapie
Eine palliative Bestrahlung kann bei Lymphadenopathie oder bei Leber- und Milzbeteiligung, die nicht auf eine Chemotherapie ansprechen, durchgeführt werden. Ganzkörperbestrahlung in kleinen Dosen ist gelegentlich erfolgreich, um Symptome vorübergehend zu lindern.
Literatur zur Behandlung
1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): An international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942, 2016.
2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 381:432–443, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1817073
3. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al: Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 395(10232):1278–1291, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2
4. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 380(23):2225–2236, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815281
5. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al: ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 38(25):2849–2861, 2020. doi:10.1200/JCO.19.03355
6. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al: Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 388(4):319–332, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2211582
7. Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al: Zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: Interim analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 41(5):1035–1045, 2023. doi:10.1200/JCO.22.00510
8. Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al: Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 389(1):33–44, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2300696
9. Siddiqi T, Maloney DG, Kenderian SS, et al: Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 study. Lancet 402(10402):641–654, 2023. doi:10.1016/S0140-6736(23)01052-8
Prognose bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)
Der natürliche Verlauf der chronisch lymphatischen Leukämie ist sehr variabel. Die Überlebenszeit reicht von etwa 2 bis 20 Jahren, mit einem Median von etwa 10 Jahren. Patienten, die sich im Rai-Stadium 0 bis II präsentieren, können 5 bis 20 Jahre ohne Behandlung überleben.
Weitere prognostische Merkmale der CLL sind:
Lymphozyten-Verdopplungszeit
Spezifische genetische Anomalien
Die Lymphozyten-Verdoppelungszeit ist die Anzahl der Monate, die es dauert, bis sich die absolute Lymphozytenzahl verdoppelt. Unbehandelte Patienten mit einer Lymphozyten-Verdopplungszeit < 12 Monate haben einen aggressiveren klinischen Verlauf.
Zu den spezifischen zytogenetischen Anomalien mit hohem Risiko gehören del(17p) und del(11q). Weitere nachteilige prognostische Merkmale sind ein nicht mutiertes variables Gen für die schwere Kette des Immunglobulins, das Vorhandensein von CD38 auf der Durchflusszytometrie und die Expression von ZAP-70.
Wichtige Punkte
Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine indolente lymphoproliferative Malignität, an der reife Lymphozyten beteiligt sind und die vorwiegend ältere Menschen betrifft.
Die CLL ist die häufigste Leukämieform in der westlichen Welt.
Die Vorgeschichte ist sehr variabel.
Die Behandlung ist in der Regel nicht kurativ und wird erst eingeleitet, wenn sich Symptome entwickeln.
Die Chemoimmuntherapie verringert die Symptome und verlängert das Überleben.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Leukemia and Lymphoma Society: Informationen für medizinische Fachkräfte: Bietet Informationen über Forschung und klinische Studien sowie Ressourcen für die Überweisung an Fachärzte