Die Wand einer Arterie besteht aus verschiedenen Schichten. Die innere Schicht (Endothel) ist normalerweise weich und glatt. Atherosklerose tritt auf, wenn diese Auskleidung beschädigt wird. Dann werden bestimmte weiße Blutkörperchen, die Monozyten und T-Zellen, aktiviert; sie verlassen den Blutstrom und dringen in die Innenschicht der Arterienwand ein. Innerhalb der Wand werden sie in Schaumzellen verwandelt, die fettige Substanzen, hauptsächlich Cholesterin, auf sich ansammeln.

Mit der Zeit wandern glatte Muskelzellen aus der mittleren Schicht der Gefäßwand in die innere Schicht der Arterienwand und vermehren sich dort. Bestandteile von Bindegewebe und elastischem Gewebe sammeln sich ebenfalls an dieser Stelle, wie evtl. auch Zellfragmente, Cholesterinkristalle und Kalzium. Diese Ansammlung von mit Fett beladenen Zellen, glatten Muskelzellen und anderen Substanzen bildet eine ungleichmäßige Masse, Atherom oder atherosklerotische Plaque genannt. Durch ihr Wachstum verdicken einige Atherome die Arterienwand und wölben sich in den Arterienkanal. Diese Plaques können eine Arterie verengen oder verschließen und damit den Blutfluss behindern oder unterbrechen. Andere Plaques blockieren die Arterie zwar nicht sonderlich, sie können aber aufplatzen und dadurch ein Blutgerinnsel verursachen, das plötzlich die Arterie blockieren würde.