Con batteriemia occulta si intende la presenza di batteri nel flusso sanguigno di bambini febbrili che non hanno localizzazioni infettive evidenti e sembrano in buone condizioni. La diagnosi si pone mediante l'emocoltura ed escludendo eventuali localizzazioni infettive. Il trattamento si basa sull'impiego degli antibiotici, sia in ospedale sia ambulatorialmente; bambini selezionati vengono trattati empiricamente in attesa dei risultati delle emocolture.
Le cause, la valutazione e la gestione della possibile batteriemia occulta variano in base allo stato di età e di immunizzazione dei bambini. Vedi anche Febbre nei lattanti e nei bambini.
Bambini da 3 a 36 mesi di vita
Prima dell'era dei vaccini coniugati, circa il 3-5% dei bambini di età compresa tra 3 e 36 mesi con febbre (temperatura > 38,5° C) in assenza di segni di localizzazione (ossia, febbre senza una causa) avevano una batteriemia occulta. Al contrario, i bambini > 36 mesi con batteriemia apparivano spesso malati ed avevano un focolaio di infezione identificabile (ossia, non occulto). La maggior parte (80%) delle batteriemie occulte prima dell'introduzione della vaccinazione di routine era causata dallo Streptococcus pneumoniae. Una più piccola percentuale (10%) era causata da Haemophilus influenzae di tipo b, e una percentuale ancora inferiore (5%) era causata da Neisseria meningitidis.
Attualmente negli Stati Uniti e in Europa, la vaccinazione di routine dei neonati con vaccini polisaccaridici coniugati contro S. pneumoniae e H. influenzae tipo b ha eliminato > 99% delle infezioni da H. influenzae di tipo b e sostanzialmente ridotto (≥ 70% in totale e ≥ 90% del tipo vaccinale) le infezioni invasive da S. pneumoniae. Così, in questa fascia di età, la batteriemia occulta è diventata rara, tranne che nei bambini non adeguatamente o totalmente non immunizzati, e nei bambini con immunodeficienza.
Anche con la riduzione dei tassi di infezione, il rischio di infezioni batteriche invasive rimane una preoccupazione nei bambini piccoli con febbre senza fonte apparente o batteriemia occulta (1). Le infezioni batteriche invasive sono de sepsi, meningiti e infezioni delle vie urinarie, ma anche artriti settiche e osteomieliti. In uno studio prospettico di 203 bambini precedentemente sani di 3 a 24 mesi di età con febbre alta (≥ 40,5° C) senza un'origine chiara, di cui il 99% aveva ricevuto almeno 1 dose di un vaccino pneumococcico coniugato, al 3% è stato diagnosticato una batteriemia e al 12% un'infezione delle vie urinarie o una polmonite (1). Tali infezioni potrebbero essere ridotte al minimo tramite una precoce identificazione e trattamento della batteriemia. La possibilità di una progressione verso infezioni batteriche invasive dipende dall'agente causale: il rischio di batteriemia causata dall'H. influenzae di tipo b è del 7-25%, ma del 4-6% per la batteriemia causata dallo S. pneumoniae.
Bambini < 3 mesi di età
Al contrario, i neonati febbrili < 3 mesi di età continuano ad avere un maggior rischio di infezioni batteriche invasive rispetto ai bambini più grandi, circa dell'8 al 10%. In passato, le infezioni batteriche invasive nei bambini piccoli < 3 mesi di età sono state più comunemente causate da Streptococcus beta-emolitico del gruppo B, S. pneumoniae, e H. influenzae di tipo b. Tuttavia, la chemioprofilassi durante il travaglio nelle donne in gravidanza colonizzate con lo Streptococcus beta-emolitico di gruppo B ha ridotto l'esordio precoce (per le infezioni che si verificano a < 7 giorni di età) della malattia streptococcica di gruppo B di circa > 80% (2). Inoltre, la vaccinazione di routine ha diminuito la trasmissione verso i fratelli più grandi vaccinati contro S. pneumoniae e H. influenzae di tipo b tale che il tasso di infezioni batteriche invasive causato da tali microrganismi è così diminuito (immunità collettiva). Infine, i miglioramenti nella sicurezza alimentare possono anche aver ridotto il tasso di infezione da Listeria monocytogenes nei bambini piccoli.
In particolare, le infezione a esordio tardivo da streptococco di gruppo B (infezioni che si verificano in > 7 giorni di età) non sono influenzate dalla chemioprofilassi durante il travaglio, ed altre malattie batteriche gravi come l'infezione del tratto urinario (in genere causata da Escherichia coli) e casi occasionali di batteriemia da Salmonella e Staphylococcus aureus continuano a essere importanti cause di febbre senza fonte apparente all'esame fisico nei bambini < 3 mesi di età.
I tassi attuali di batteriemia nei neonati febbrili di 8 a 60 giorni di età sono più vicini al 2-5%, contro l'8-10% in passato (3), e una percentuale maggiore è dovuta a infezioni delle vie urinarie piuttosto che a meningiti o batteriemie indifferenziate.
Riferimenti generali
1. Gangoiti I, Zubizarreta A, Elgoibar B, Mintegi S; Infectious Diseases Working Group, Spanish Society of Pediatric Emergencies (SEUP): Occult Bacteremia in Young Children with Very High Fever Without a Source: A Multicenter Study. Pediatr Infect Dis J 39(12):e462-e464, 2020. doi: 10.1097/INF.0000000000002891
2. Nanduri SA, Petit S, Smelser C, et al: Epidemiology of Invasive Early-Onset and Late-Onset Group B Streptococcal Disease in the United States, 2006 to 2015: Multistate Laboratory and Population-Based Surveillance. JAMA Pediatr 173(3):224-233, 2019. doi: 10.1001/jamapediatrics.2018.4826
3. Pantell RH, Roberts KB, Adams WG, et al: Evaluation and Management of Well-Appearing Febrile Infants 8 to 60 Days Old [published correction appears in Pediatrics. 2021 Nov;148(5):]. Pediatrics 148(2):e2021052228, 2021. doi: 10.1542/peds.2021-052228
Sintomatologia
Il sintomo principale di una batteriemia occulta è la febbre. Nei neonati < 3 mesi di età, la febbre alta è definita come una temperatura ≥ 39° C o, secondo le recenti linee guida, ≥ 38,0° C (1).
Per definizione, i bambini con malattia localizzata evidente (p. es., tosse, dispnea, ed i crepitii polmonari che indicano una polmonite; eritema cutaneo che indica una cellulite o un'artrite settica) vengono esclusi (ossia, in quanto la loro patologia non è occulta).
L'aspetto tossico (p. es., ipotonia e apatia, letargia, segni di ipoperfusione, cianosi, notevole ipoventilazione o iperventilazione) suggerisce la presenza di una sepsi o di uno shock settico; la batteriemia anche in questi bambini non viene classificata come occulta o febbre senza causa. Tuttavia, può essere difficile distinguere una sepsi precoce da una batteriemia occulta.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Pantell RH, Roberts KB, Adams WG, et al: Evaluation and Management of Well-Appearing Febrile Infants 8 to 60 Days Old [published correction appears in Pediatrics. 2021 Nov;148(5):]. Pediatrics 148(2):e2021052228, 2021. doi: 10.1542/peds.2021-052228
Diagnosi
Emocolture
Urinocoltura e analisi delle urine
Emocromo con formula e differenziale
Marker infiammatori sierici (proteina C-reattiva, procalcitonina [PCT])
A seconda dell'età e delle circostanze cliniche, puntura lombare per l'esame del liquido cerebrospinale
La diagnosi di batteriemia richiede emocolture; idealmente, due campioni vengono raccolti da siti diversi, il che aiuta a minimizzare il problema dei falsi positivi dovuti a germi saprofiti della pelle, e i risultati devono essere disponibili già entro 24 h.
Le raccomandazioni da sottoporre ad accertamenti e la scelta stessa degli accertamenti variano con l'età, la temperatura e l'aspetto clinico; l'obiettivo è ridurre al minimo l'impiego degli esami, senza farsi sfuggire un'infezione batterica invasiva. I bambini che sono sospetti per un'infezione focale per anamnesi o esame fisico vanno valutati secondo tali reperti clinici.
Quando disponibili, i test diagnostici rapidi per enterovirus, virus respiratorio sinciziale e virus influenza (p. es., panel virali per virus respiratori) sono utili nella valutazione dei bambini di > 30 giorni di età con febbre senza causa apparente, perché i bambini i cui risultati dei test sono positivi per questi virus possono avere febbre risultante da tale virus e richiedono pochi o ulteriori test per infezioni batteriche invasive. Ci sono anche i test diagnostici rapidi per altri virus, ma questi non sono stati studiati a sufficienza per giustificare l'utilizzo dei loro risultati e modificare gli esami di routine per infezioni batteriche invasive. Non tutti gli studi hanno rilevato che l'infezione virale riduce il rischio di infezioni batteriche invasive, soprattutto nei bambini di < 30 giorni di età.
Nei neonati con infezioni batteriche invasive, l'emocromo solitamente mostra un aumento della conta dei globuli bianchi, ma la conta assoluta dei neutrofili è più predittiva. Se elevati, i marker di infiammazione CRP e PCT (procalcitonina) tendono anche a indicare infezioni batteriche invasive. La combinazione di febbre, conta assoluta dei neutrofili elevata, proteina C-reattiva elevata e PCT (procalcitonina) elevata è stata utilizzata per guidare il processo decisionale (per quanto riguarda il ricovero ospedaliero e la somministrazione di antimicrobici) ai neonati a termine apparentemente in buona salute di 8 a 60 giorni di età che hanno febbre (1, 2, 3).
Bambini da 3 a 36 mesi di vita
È importante notare che tutti i neonati febbrili, indipendentemente dalla storia di immunizzazione, che appaiono gravemente malati o tossici richiedono una completa valutazione clinica e di laboratorio (emocromo classico e differenziale, emocolture, urinocolture, puntura lombare e, nella maggior parte dei casi, ricovero in ospedale con la terapia antibiotica empirica). Neonati febbrili immunocompromessi, parzialmente o non immunizzati, in questa fascia di età sono più suscettibili alle infezioni batteriche invasive rispetto ai loro coetanei, ed inoltre in genere richiedono la stessa valutazione clinica completa e di laboratorio per infezioni batteriche invasive e antibiotici empirici. I bambini con dispnea o bassa saturazione di ossigeno necessitano anche di una RX torace.
Nei neonati febbrili precedentemente immunizzati di età compresa tra i 3 e i 36 mesi che appaiono sani (non infetti), il rischio di batteriemia è basso o addirittura inferiore al tasso di emocolture falso positivo per via dei contaminanti della pelle, che porta molti esperti a rinunciare ad eseguire le emocolture in questi bambini. È in genere consigliato eseguire un esame delle urine con esame microscopico e urinocoltura ma ulteriori esami di laboratorio (p. es., emocromo, RX torace) non lo sono. Anche se la stragrande maggioranza di questi bambini ha un'infezione virale, un piccolo numero di essi apparentemente in buona salute svilupperà un'infezione batterica invasiva, pertanto gli operatori sanitari devono monitorare i sintomi del bambino, somministrare antipiretici, ed effettuare dei follow up consultando il medico (tramite visite, o per via telefonica in base al quadro clinico e la disponibilità degli operatori sanitari) ogni 24-48 h. I bambini che peggiorano o restano febbrili devono essere sottoposti a degli esami (p. es., emocromo classico e differenziale, emocolture, eventuale RX torace o puntura lombare).
Bambini < 3 mesi di età
I neonati che appaiono infetti o gravemente malati necessitano di un'immediata valutazione clinica, della raccolta dei campioni di sangue, urine, colture del liquor e il ricovero in ospedale per la terapia antibiotica empirica. A differenza dei bambini più grandi, quelli < 3 mesi di età, anche se apparentemente non infetti devono essere sottoposti velocemente ai comuni esami di routine.
Degli algoritmi sono stati sviluppati per meglio guidare la valutazione dei bambini in questa fascia di età. Gli algoritmi più vecchi (p. es., i criteri di Rochester) si basavano su una combinazione di criteri clinici e di laboratorio che sono stati sviluppati in modo un po' arbitrario e testati in grandi serie di neonati febbrili, altrimenti apparenti in buona salute. Questi algoritmi avevano una modesta sensibilità diagnostica per le infezioni batteriche invasive (90-95%) e, soprattutto, avevano valori predittivi negativi molto elevati (97-99%). Così, sono stati utilizzati per prevedere quali bambini erano a basso rischio di infezioni batteriche invasive, consentendo loro di essere monitorati in modo sicuro senza ospedalizzazione o antimicrobici. Il vantaggio di questi algoritmi era la loro semplicità; lo svantaggio era la specificità relativamente bassa per le infezioni batteriche invasive, il che significa che molti bambini senza infezioni batteriche invasive hanno finito per essere trattati con antimicrobici. Inoltre, questi algoritmi sono stati sviluppati durante un'era di tassi più elevati di batteriemia occulta e meningite batterica, prima dell'inizio della vaccinazione coniugata di routine, quindi potrebbero non essere più accurati nell'era attuale.
Sono stati sviluppati nuovi algoritmi per l'individuazione delle infezioni batteriche invasive basati su regole di predizione derivate da dati analizzati con sofisticate tecniche di modellamento statistico che tengono conto della mutevole epidemiologia delle infezioni batteriche nei neonati (ossia, una maggiore percentuale di batteriemia in una popolazione di pazienti vaccinati risulta da infezioni delle vie urinarie da Escherichia coli piuttosto che da infezioni pneumococciche). Una maggiore enfasi sulla sensibilità e la specificità della diagnosi è stata considerata per massimizzare le diagnosi accurate e minimizzare i trattamenti non necessario dei neonati senza infezioni batteriche invasive. Infine, gli algoritmi più recenti tengono conto dei progressi dei test diagnostici e dell'identificazione dei patogeni. Un vantaggio è l'aumento della sensibilità per le infezioni batteriche invasive; uno svantaggio notevole è la significativa maggiore complessità delle linee guida cliniche del processo decisionale.
Molti ospedali pediatrici negli Stati Uniti utilizzano questi algoritmi più recenti. Le linee guida dell'American Academy of Pediatrics 2021 per la valutazione e la gestione dei neonati febbrili in apparente buona salute di 8 a 60 giorni di età stratifica i bambini in 3 algoritmi basati sull'età: neonati di 8-21 giorni di età, neonati di 22-28 giorni di età, e lattanti dai 29 ai 60 giorni di età (1).
Nuove definizioni per i marcatori infiammatori anormali aiutano anche i medici a prendere decisioni per quanto riguarda l'ospedalizzazione, la somministrazione di antimicrobici, o entrambi (1, 2, 3). La definizione di alto rischio comprende i pazienti con le seguenti caratteristiche (1, 2, 3):
Anomalie del liquido cerebrospinale
Febbre ≥ 38,0° C
CRP > 2 mg/dL (> 20 mg/L)
PCT (procalcitonina) > 0,5 ng/mL (> 0,5 mcg/L)
Conta assoluta dei neutrofili > 4000/mcL (> 4 × 109/L) quando utilizzato in combinazione con la PCT (procalcitonina), o > 5200/mcL (> 5,2 × 109/L) se la PCT sierica non è disponibile
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Pantell RH, Roberts KB, Adams WG, et al: Evaluation and Management of Well-Appearing Febrile Infants 8 to 60 Days Old [published correction appears in Pediatrics. 2021 Nov;148(5):]. Pediatrics 148(2):e2021052228, 2021. doi: 10.1542/peds.2021-052228
2. Kuppermann N, Mahajan P, Dayan PS: Fever, Absolute Neutrophil Count, Procalcitonin, and the AAP Febrile Infant Guidelines. Pediatrics151(2):e2022059862, 2023. doi: 10.1542/peds.2022-059862
3. Yaeger JP, Richfield C, Schiller E, et al: Performance of AAP Clinical Practice Guideline for Febrile Infants at One Pediatric Hospital. Hosp Pediatr 13(3):e47-e50, 2023. doi: 10.1542/hpeds.2022-006820
Trattamento
Antibiotici (terapia empirica, per tutti i pazienti selezionati in attesa dei risultati delle colture, così come per i pazienti con colture positive)
Antipiretici per i pazienti febbrili
Adeguata idratazione (per bilanciare la disidratazione indotta dalla febbre e dalla possibile anoressia); idratazione per via orale e quando non possibile per via parenterale
I bambini a cui vengono somministrati antibiotici prima che la batteriemia sia confermata dall'emocoltura sembrano sviluppare meno frequentemente infezioni localizzate, ma i dati al riguardo sono scarsi. Tuttavia, data la bassa incidenza complessiva della batteriemia, se tutti i bambini sottoposti agli esami venissero trattati empiricamente, molti di loro sarebbero sottoposti a trattamenti inutili. Come sopra, la gestione varia per età e per altri fattori clinici.
Indipendentemente dall'età, tutti i bambini sono rivalutati entro 24 h clinicamente o, per i bambini selezionati a seconda dell'età e delle circostanze cliniche, con una telefonata. Quelli con febbre persistente o emocoltura o urinocoltura positive che non sono stati già trattati, vengono nuovamente sottoposti a prelievi di materiale biologico per esame colturale e vengono ricoverati per la valutazione di un'eventuale sepsi e per la somministrazione di antibiotici per via parenterale. Se, dopo gli ulteriori esami, si dovessero riscontrare nuovi segni di infezione focale, la valutazione e la terapia saranno guidate in base ai risultati.
Bambini da 3 a 36 mesi di vita
I dosaggi degli antipiretici vanno stabiliti in base al peso. Gli antibiotici non sono consigliati tranne in caso di colture positive. Per le infezioni delle vie urinarie, i bambini apparentemente sani possono ricevere gli antibiotici orali per l'infezione del tratto urinario pediatrica per via orale a domicilio; gli altri (p. es., quelli che appaiono più malati, coloro a cui non è assicurato un follow-up adeguato) possono necessitare di ricovero per essere trattati con antibiotici per via parenterale.
Bambini < 3 mesi di età
Le linee guida dell'American Academy of Pediatrics 2021 suggeriscono che tutti i bambini febbrili dagli 8 ai 21 giorni di età che sono stati valutati per infezioni batteriche invasive devono essere ospedalizzati e trattati con antimicrobici parenterali e che quelli con fattori di rischio per l'infezione da virus herpes simplex devono pure essere trattati con aciclovir parenterale (1).
Le linee guida suggeriscono che devono essere eseguite una puntura lombare diagnostica e emocolture e colture du urina e che i livelli dei marker infiammatori devono essere ricercati anche in caso di ricovero di routine.
Per i lattanti di età compresa tra 22 e 60 giorni, le decisioni in merito all'assistenza ospedaliera o domiciliare, alla somministrazione di antimicrobici o alla gestione dell'aspettativa si basano sui risultati anormali delle analisi delle urine, sui marker infiammatori e, se eseguita, sui risultati della puntura lombare.
Le linee guida cliniche attuali continueranno probabilmente ad essere adattate in quanto la probabilità delle infezioni batteriche invasive e l'epidemiologia delle cause di infezioni batteriche invasive cambiano, e a misura che più dati vengono accumulati sui predittori delle infezioni batteriche invasive sulla base di combinazioni di marcatori clinici e di laboratorio.
Riferimento relativo al trattamento
1. Pantell RH, Roberts KB, Adams WG, et al: Clinical Practice Guideline: Evaluation and Management of Well-Appearing Febrile Infants 8 to 60 Days Old. Pediatrics 148(2):e2021052228, 2021. doi: 10.1542/peds.2021-052228
Punti chiave
Neonati febbrili e bambini < 36 mesi di età, che sono stati adeguatamente immunizzati con i vaccini coniugati per l'H. influenzae di tipo b e per pneumococco, che appaiono sani e non hanno focolai evidenti di infezione, non avranno una batteriemia occulta o un'infezione batterica invasiva (p. es., sepsi, meningite).
Utilizzare le emocolture (2 campioni da 2 siti separati) per la diagnosi di batteriemia occulta nei bambini febbrili selezionati.
Tutti i bambini febbrili < 36 mesi di età devono essere valutati per infezione delle vie urinarie con analisi delle urine e urinocoltura, perché l'infezione delle vie urinarie è oggi la più comune causa di infezioni batteriche invasive con febbre.
I bambini che appaiono infetti (e forse tutti i bambini febbrili < 1 mese di età) necessitano anche le colture di sangue e liquido spinale e il ricovero in ospedale per la terapia antibiotica empirica.
Nei bambini dai 3 ai 36 mesi con una temperatura ≥ 39° C e che sono stati adeguatamente vaccinati, apparentemente in salute non necessitano ulteriori esami eccetto l'urinocoltura; gli altri devono eseguire gli esami in base ai reperti clinici ed altre circostanze (p. es., test rapidi per i virus quali virus dell'influenza, virus respiratorio sinciziale, e enterovirus durante le stagioni appropriate).
Nei lattanti < 3 mesi di età con una temperatura ≥ 38° C, un buon aspetto clinico non esclude completamente un'infezione batterica invasiva, quindi i test, tra cui l'analisi delle urine, un emocromo completo, delle emocolture e delle colture urinarie, una puntura lombare (soprattutto per i bambini più piccoli), il dosaggio della proteina C-reattiva sierica e, se disponibile, della procalcitonina sierica (e forse i test virali rapidi per i virus dell'influenza, il virus respiratorio sinciziale e l'enterovirus, o un pannello PCR) sono indicati per tutti in questa fascia di età.
