Sicurezza dei farmaci in gravidanza

Fino al 2010, l'FDA (U.S. Food and Drug Administration) classificava i farmaci da banco e da prescrizione in 5 categorie di sicurezza per l'uso in gravidanza (A, B, C, D, X). Tuttavia sono stati condotti pochi studi controllati relativi all'impiego dei farmaci nelle donne in attesa. La maggior parte delle informazioni riguardo alla sicurezza dei farmaci in gravidanza deriva da studi su animali, da studi non controllati e da report effettuati dopo l'introduzione di prodotti sul mercato. Di conseguenza, il sistema di classificazione dell'FDA (Food and Drug Administration) ha portato alla confusione e alla difficoltà di applicare informazioni disponibili per decisioni cliniche. Nel mese di dicembre 2014, l'FDA (Food and Drug Administration) ha risposto richiedendo che le categorie di gravidanza A, B, C, D, e X siano rimosse dall'etichettatura di tutti i farmaci.

Al posto delle categorie, l'FDA (Food and Drug Administration) richiede ora che l'etichettatura fornisca informazioni sul farmaco specifico in un formato coerente (chiamato the final rule o Pregnancy and Lactation Labeling (Drugs) Final Rule [PLLR]).

L'informazione richiesta da parte dell'FDA (Food and Drug Administration) ha 3 sottosezioni:

• Gravidanza: informazioni rilevanti per l'uso del farmaco nelle donne in gravidanza (p. es., il dosaggio, i rischi fetali) e le informazioni sul fatto che vi è un registro che raccoglie e conserva i dati su come le donne incinte sono colpite dal farmaco

• Allattamento: informazioni su come utilizzare il farmaco durante l'allattamento (p. es., la quantità di farmaco nel latte materno, i potenziali effetti sul bambino allattato al seno)

• Femmine e maschi di potenziale riproduttivo: informazioni su test di gravidanza, contraccezione, e sterilità relative specificatamente al farmaco

Le sottosezioni relative a gravidanza e allattamento comprendono ciascuna 3 sottovoci (sintesi di rischio, considerazioni cliniche e dati) che forniscono ulteriori dettagli. La regola finale non si applica ai farmaci senza prescrizione medica (da banco).

Spesso durante la gravidanza risulta necessario l'uso di farmaci per il trattamento di alcuni disturbi. In generale, quando il potenziale beneficio supera i rischi noti, si possono considerare i farmaci per il trattamento dei disturbi durante la gravidanza.

Non tutti i farmaci o altre sostanze presenti nella circolazione materna attraversano la placenta (trasferimento) verso il feto. Alcuni farmaci che attraversano la placenta possono avere un effetto tossico diretto o un effetto teratogeno. I farmaci che non attraversano la placenta possono comunque danneggiare il feto per

• Riduzione del calibro dei vasi placentari, compromettendo in tal modo lo scambio di gas e nutrienti

• Grave ipertonia uterina che risulta in anossia del feto

• Alterazione della fisiologia materna (p. es., causando ipotensione)

Per un elenco di alcuni farmaci con effetti avversi durante la gravidanza, vedi tabella Sicurezza di alcuni farmaci selezionati in gravidanza.

Le modalità di diffusione dei farmaci attraverso la placenta sono simili a quelle con cui gli stessi attraversano altre barriere epiteliali (vedi Assorbimento). Se e quanto rapidamente un farmaco attraversa la placenta dipende dal peso molecolare dello stesso, dalla propria forza di legame a un'altra sostanza (p. es., alla proteina trasportatrice), dall'area disponibile per lo scambio attraverso i villi placentari e dalla quantità di farmaco metabolizzato dalla placenta. La maggior parte dei farmaci con un peso molecolare di < 500 Dalton attraversa velocemente la placenta ed entra nella circolazione fetale. Le sostanze con un alto peso molecolare (p. es., i farmaci legati alle proteine) normalmente non attraversano la placenta. Un'eccezione è rappresentata dall'immunoglobulina G, che può essere utilizzata nella terapia di disturbi come la trombocitopenia fetale alloimmune o l'emocromatosi fetale. In genere l'equilibrio tra il circolo materno e i tessuti fetali si raggiunge dopo almeno 30-60 min; tuttavia, alcuni farmaci non raggiungono simili concentrazioni nella circolazione materna e fetale.

L'effetto di un farmaco sul feto è determinato in gran parte dall'età del feto stesso al momento dell'esposizione, dalla permeabilità della placenta, da fattori materni, dalla potenza e dal dosaggio del farmaco.

L'età fetale influisce sul tipo di effetto del farmaco:

• Prima del 20° giorno successivo alla fecondazione: i farmaci assunti in questo periodo tipicamente hanno un effetto di tipo tutto o nulla, ovvero possono provocare la morte dell'embrione o non danneggiarlo affatto. La teratogenesi è improbabile durante questa fase.

• Durante l'organogenesi (tra il 20° e il 56° giorno dopo la fecondazione): la teratogenesi è più probabile durante questa fase. In questa fase, i farmaci che raggiungono l'embrione possono provocare un aborto spontaneo, un difetto anatomico macroscopico subletale (vero effetto teratogeno), un'embriopatia latente (un difetto permanente latente di tipo metabolico o funzionale che si può manifestare successivamente nella vita), o un aumento del rischio di cancro infantile (p. es., quando alla madre viene somministrato iodio radioattivo per curare il cancro alla tiroide); o i farmaci potrebbero non avere alcun effetto misurabile.

• Dopo l'organogenesi (nei trimestri 2° e 3°): la teratogenesi è improbabile, ma i farmaci possono alterare la crescita e la funzionalità di organi e tessuti fetali normalmente formati. Con l'aumento del metabolismo placentare, le dosi devono essere più alte per dar luogo a effetti avversi sul feto.

I fattori materni comprendono quelli che influenzano l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del farmaco. Ad esempio, nausea e vomito possono ridurre l'assorbimento di un farmaco orale.

Il tasso complessivo dei principali difetti strutturali alla nascita negli Stati Uniti è di circa il 3% (1); la maggior parte delle malformazioni deriva da cause genetiche, ambientali, multifattoriali o sconosciute. È difficile determinare il tasso complessivo di malformazioni congenite causate dai farmaci. A titolo di esempio, in uno studio su 5504 casi di difetti di nascita, solo il 20% aveva una causa certa e < 1% dei casi con cause note erano dovuti a farmaci (2).

La vaccinazione è efficace nelle donne in stato di gravidanza così come in quelle che non lo sono.

Durante la stagione influenzale la vaccinazione contro l'influenza è raccomandata per tutte le donne in gravidanza.

Il vaccino Tdap (tetano, difterite, pertosse acellulare) è raccomandato per tutte le donne in gravidanza durante il 3o trimestre.

Il CDC raccomanda la vaccinazione COVID-19 per tutte le persone di 5 anni e più, comprese le persone che sono in gravidanza, l'allattamento al seno, che cercano di rimanere incinta, o potrebbero rimanere incinte in futuro. Le evidenze circa la sicurezza e l'efficacia della vaccinazione COVID-19 durante la gravidanza sono in aumento. Questi dati suggeriscono che i benefici di ricevere un vaccino COVID-19 superano qualsiasi rischio noto o potenziale di vaccinazione durante la gravidanza. (Vedi anche CDC: COVID-19 Vaccines While Pregnant or Breastfeeding.)

Nell'agosto 2023, l'US Food and Drug Administration ha approvato l'uso di un vaccino contro il virus respiratorio sinciziale (RSV) nelle donne incinte tra la 32a e le 36a settimana di gestazione, con un avvertimento per evitare l'uso prima di 32 settimane. Studi clinici hanno rilevato un aumento dei tassi di nascite pretermine, di preeclampsie e di basso peso alla nascita e ittero nei neonati dopo somministrazione prenatale di vaccino RSV versus placebo; sono necessari ulteriori studi per valutare questi potenziali rischi (3).

Altri vaccini vanno riservati a situazioni in cui la donna o il feto sono a rischio significativo di esposizione a un'infezione pericolosa e il rischio di effetti avversi da parte del vaccino è basso. Le vaccinazioni per il colera, l'epatite A, l'epatite B, il morbillo, la parotite, l'influenza, la peste, la poliomielite, la rabbia, il tifo e la febbre gialla possono essere effettuate in gravidanza se esiste un considerevole rischio di infezione.

I vaccini con virus vivi devono essere evitati nelle donne che sono o potrebbero essere in stato di gravidanza. Il vaccino per la rosolia, un vaccino ottenuto da virus vivi attenuati, può causare un'infezione placentare o fetale subclinica. Tuttavia nessun difetto nei neonati è stato attribuito al vaccino della rosolia, e alle donne inavvertitamente vaccinate nelle fasi iniziali della gravidanza non deve essere consigliata l'interruzione della gravidanza unicamente sulla base del rischio teorico derivato dal vaccino. Il vaccino contro la varicella è un altro vaccino ottenuto da virus vivi attenuati che possono infettare potenzialmente il feto; il rischio è massimo tra la 13a e la 22a settimana di gestazione. Questo vaccino è controindicato in gravidanza.

Alcuni antivirali (p. es., zidovudina e ritonavir per l'infezione da HIV) sono stati utilizzati in modo sicuro durante la gravidanza per molti anni. Tuttavia, alcuni antivirali possono comportare rischi significativi per il feto.

La gravidanza è associata a un aumentato rischio di COVID-19 grave. Per le pazienti gravide con COVID-19 precoce da lieve a moderato, il United States National Institutes of Health (NIH) raccomanda l'uso del nirmatrelvir-ritonavir (4) o del remdesivir (5), se indicati. L'American College of Obstetricians and Gynecologists avverte che l'uso del nirmatrelvir-ritonavir può essere considerato, in particolare per i pazienti con almeno un ulteriore fattore di rischio per la malattia grave. Per le pazienti gravide ospedalizzate per COVID-19, il NIH raccomanda l'uso di baricitinib o tocilizumab, se indicato.

Gli antivirali per l'influenza devono essere iniziati il più presto possibile, senza attendere i risultati dei test per confermare la diagnosi, perché il trattamento entro 48 h dall'esordio della malattia è più efficace. Tuttavia, il trattamento in qualsiasi momento durante l'infezione riduce il rischio di gravi complicanze. Non sono stati effettuati studi clinici controllati su zanamivir e oseltamivir in donne in gravidanza; tuttavia, molti studi osservazionali indicano che il loro uso durante la gravidanza non aumenta il rischio di effetti avversi. Ci sono meno dati sulla sicurezza del peramivir durante la gravidanza e nessun dato sul baloxavir nelle donne in gravidanza. Gli operatori sanitari devono dire alle donne in gravidanza quale è la sintomatologia dell'influenza e consigliare loro di cercare un trattamento non appena iniziano i sintomi.

L'aciclovir (per via orale o topico) sembra essere sicuro in gravidanza.

Gli antidepressivi, in particolare gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, sono comunemente usati durante la gravidanza perché la prevalenza della depressione clinica durante la gravidanza è alta (7-12% in una recensione) (6). I cambiamenti fisiologici e psicosociali durante la gravidanza possono influenzare la depressione (con un peggioramento) e ridurre la risposta agli antidepressivi. Un team multidisciplinare, che include un ostetrico e uno psichiatra, deve idealmente gestire la depressione durante la gravidanza.

Le donne in gravidanza che assumono antidepressivi devono essere interrogate circa i sintomi depressivi a ogni visita prenatale, e bisogna eseguire il test del feto appropriato. Può comprendere:

• Una valutazione dettagliata dell'anatomia del feto durante il 2o trimestre

• Se una donna incinta assume paroxetina, ecocardiografia per valutare il cuore del feto, in quanto in alcuni studi la paroxetina sembrava aumentare l'incidenza di anomalie cardiache congenite

Per ridurre il rischio di sintomi di astinenza nel neonato, i medici devono considerare la riduzione graduale della dose di tutti gli antidepressivi alla dose minima efficace durante il 3o trimestre. Tuttavia i benefici del tapering devono essere accuratamente bilanciati al rischio di ricorrenza dei sintomi e di depressione post-partum. La depressione post-partum è frequente, spesso non riconosciuta, e deve essere prontamente trattata. Visite periodiche con uno psichiatra e/o con gli assistenti sociali possono essere utili.

1. 1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Update on overall prevalence of major birth defects--Atlanta, Georgia, 1978-2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 57(1):1-5, 2008.

2. 2. Feldkamp ML, Carey JC, Byrne JLB, Krikov S, Botto LD: Etiology and clinical presentation of birth defects: population based study. BMJ 357:j2249, 2017. Pubblicato il 30/05/2017. doi:10.1136/bmj.j2249

3. 3. U.S. Food and Drug Administration (FDA): FDA Approves First Vaccine for Pregnant Individuals to Prevent RSV in Infants. FDA News Release, August 21, 2023.

4. 4. Garneau WM, Jones-Beatty K, Ufua MO, et al: Analysis of clinical outcomes of pregnant patients treated with nirmatrelvir and ritonavir for acute SARS-CoV-2 infection. JAMA Netw Open 5(11):e2244141, 2022. Pubblicato il 1/11/2022. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.44141

5. 5. Liggins GC, Howie RN: A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 50(4):515-525, 1972.

6. 6. Bennett HA, Einarson A, Taddio A, et al: Prevalence of depression during pregnancy: systematic review [published correction appears in Obstet Gynecol 103(6):1344, 2004]. Obstet Gynecol 103(4):698-709, 2004. doi:10.1097/01.AOG.0000116689.75396.5f

1. The FDA's Content and Format of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products; Requirements for Pregnancy and Lactation Labeling: questo documento discute il cambiamento nell'etichettatura per la gravidanza, che elimina le categorie di gravidanza (A, B, C, D, X) e le sostituisce con informazioni più utili e dettagliate. La nuova etichettatura richiede un riassunto dei rischi dell'uso di farmaci durante la gravidanza e l'allattamento, i dati per supportarlo e informazioni utili per aiutare gli operatori sanitari a prendere decisioni in merito alla prescrizione e consigliare alle donne circa l'uso dei farmaci durante la gravidanza e l'allattamento.

2. Teratogen Information System: questo sito web fornisce risorse per aiutare i professionisti a determinare i rischi dei farmaci (e delle esposizioni ambientali [p. es., vaccini, infezioni]) durante la gravidanza. Fornisce informazioni specialistiche su > 1700 farmaci (compresi 200 dei farmaci più frequentemente prescritti). La letteratura clinica e sperimentale è riassunta, e sulla base di tali informazioni, viene assegnato il rischio teratogeno. È necessario un abbonamento.