Eine Vergiftung mit Paracetamol kann innerhalb von Stunden eine Gastroenteritis bewirken und 1–3 Tage nach der Einnahme hepatotoxisch wirken. Die Schwere der Leberschädigung nach einer einzelnen akuten Überdosierung lässt sich anhand der Serumkonzentration an Paracetamol vorhersagen. Die Behandlung mit N-Acetylcystein soll die Hepatotoxizität verhindern oder minimieren.
(Siehe auch Allgemeine Grundlagen zu Vergiftungen.)
Paracetamol (N-acetyl-para-Aminophenol oder APAP) ist > 100 rezeptfreien Produkten enthalten. dazu gehören auch viele Zubereitungen für Kinder in flüssiger, Tabletten- oder Kapselform, viele Präparate gegen Husten und Erkältungskrankheiten. Auch manche verschreibungspflichtige Medikamente enthalten Paracetamol. Daher kommt die Überdosierung von Paracetamol häufig vor.
Pathophysiologie der Paracetamolvergiftungen
Der toxische Hauptmetabolit von Paracetamol, N-acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI), wird über das hepatische Cytochrom-P-450-Enzymsystem produziert; Glutathionvorräte in der Leber können diesen Metaboliten entgiften. Eine akute Überdosierung von Paracetamol führt zu einer Verminderung von Glutathionvorräten in der Leber. Dies führt zur Akkumulation von NAPQI, das wiederum zu Leberzellnekrosen und möglicherweise auch Schäden an anderen Organen (z. B. Niere, Pankreas) bewirkt. Theoretisch können alkoholische Lebererkrankungen oder Mangelernährung das Toxizitätsrisiko erhöhen, da Unterernährung (die ebenfalls häufig unter Alkoholabhängigen zu finden ist) die hepatischen Glutathionvorräte vermindert. Allerdings stehen therapeutische Dosen von Paracetamol bei alkoholkranken Patienten nicht mit einer Leberschädigung in Zusammenhang.
Akute Paracetamolvergiftungen
Um eine relevante Toxizität zu bewirken, muss die akute Überdosierung ≥ 150 mg/kg innerhalb von 24 h (ca. 7,5 g bei Erwachsenen) überschreiten.
Intravenöses Paracetamol
Eine IV Zubereitung von Paracetamol, die für den Einsatz in Krankenhäusern und bei Patienten > 2 Jahre gedacht war, ist mehreren hundert Berichten zufolge mit Überdosierungen und mehreren dutzend Todesfällen, einige bei Kindern, in Verbindung gebracht worden. Die meisten dieser unerwünschten Ereignisse waren das Ergebnis von Dosierungsfehlern, weil das Medikament in Milligramm dosiert, aber in Millilitern verabreicht wurde. Da diese Überdosierungen iatrogen sind, stehen zuverlässige Informationen über Zeit und Gesamtdosis zur Verfügung. Das Rumack-Matthew Nomogramm wurde daher mit Erfolg verwendet, um die Toxizität vorauszusagen. Es ist unwahrscheinlich, dass Überdosen < 150 mg/kg zu Toxizität führen. Es gibt jedoch keine Empfehlungen für die Behandlung einer IV Paracetamol-Überdosierung, und die Konsultation eines Toxikologen oser eines Vergiftungszentrale wird empfohlen
Symptome und Anzeichen einer Paracetamol-Vergiftung
Leichte Vergiftungen können asymptomatisch bleiben, Symptome einer akuten Paracetamol-Vergiftung sind in der Regel bis zu ≥ 48 h nach der Einnahme gering Zu den Symptomen, die in vier Stadien auftreten (siehe Tabelle Stadien der akuten Paracetamol-Vergiftung), gehören Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen im rechten oberen Quadranten des Bauches. Nierenversagen und eine Pankreatitis können auftreten, gelegentlich sogar ohne ein Leberversagen. Üblicherweise kommt es nach 5 Tagen entweder zu einer Erholung des Leberschadens, oder dieser geht in ein Multiorganversagen über, das tödlich enden kann.
Diagnose der Paracetamolvergiftung
Serumkonzentration an Paracetamol
Rumack-Matthew-Nomogramm
Eine Paracetamol-Überdosierung sollte bei allen Patienten mit Verdacht auf eine absichtliche Überdosierung (Selbstmordversuch) erwogen werden und bei Kindern, weil orale Zubereitungen mit Paracetamol häufiger bei derartigen Überdosierungen vorkommen, als Berichte es vermuten lassen. Ein Grund mag sein, dass Paracetamol oft nur geringe Symptome in den frühen Stadien der Vergiftung hervorruft, potenziell tödlich, aber behandelbar ist. Eine Paracetamolüberdosierung sollte auch bei allen Fällen einer unabsichtlichen Einnahme in Betracht gezogen werden.
Tipps und Risiken
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Die Wahrscheinlichkeit und Schwere der Hepatotoxizität bei einer akuten Situation lassen sich durch die eingenommene Menge, genauer jedoch durch die Serumkonzentration an Paracetamol vorhersagen. Ist der Einnahmezeitpunkt unbekannt, hilft das Nomogramm nicht weiter. Sofern der Zeitpunkt der Einnahme bekannt ist, wird zum Abschätzen der Wahrscheinlichkeit eines Leberschadens das Rumack-Mathew-Nomogramm verwendet. Im Falle einer einmaligen akuten Überdosierung mit herkömmlichen Paracetamol-Präparaten oder aber schnellwirksamen Paracetamol-Präparaten (die innerhalb von 7–8 min resorbiert werden), werden die Spiegel ≥ 4 h nach Einnahme gemessen und in das Nomogramm eingetragen. Eine Paracetamolkonzentration ≤ 150 mcg/ml (≤ 990 Mikromol/l) und das Fehlen von Vergiftungszeichen lassen darauf schließen, dass eine Hepatotoxizität sehr unwahrscheinlich ist. Höhere Konzentrationen weisen auf ein mögliches hepatotoxisches Risiko hin. Bei akuten Paracetamol-Monointoxikationen mit langsam freigesetzten Paracetamol-Präparaten (mit zwei Spitzenserumkonzentrationen innerhalb von 4 Stunden) sollten die Paracetamol Serumkonzentration ≥ 4 Stunden nach Einnahme sowie nach weiteren 4 Stunden bestimmt werden; sofern einer dieser Werte oberhalb der Rumack-Matthew-Toxizitätskurve liegt, sollte eine Behandlung erfolgen.
Wenn der genaue Zeitpunkt einer einzelnen Einnahme nicht bestätigt werden kann, wird bei der Risikobestimmung der ungünstigste Fall angenommen. Das heißt, der frühestmögliche Zeitpunkt der Einnahme wird geschätzt und dann in das Rumack-Matthew-Nomogramm eingetragen. Gibt ein Patient beispielsweise an, die Überdosis zwischen 18 und 21 Uhr eingenommen zu haben, so wird 18 Uhr als Zeitpunkt der Einnahme angenommen (schlimmster Fall). Ähnlich verhält es sich, wenn ein Kind in einem Haushalt lebte, in dem es keine Paracetamol-Produkte gab, aber in den vorangegangenen 24 Stunden einen Verwandten besuchte, in dessen Haushalt solche Produkte vorhanden waren, dann würde ein bei der Einlieferung ermittelter Paracetamol-Wert als 24-Stunden-Wert interpretiert werden. In der Praxis sind Worst-Case-Schätzungen oft schwierig zu erstellen.
Rumack-Matthew Nomogramm bei akuter Vergiftung durch Paracetamol ohne Begleitpräparate
Halblogarithmische Darstellung der Paracetamol-Plasmakonzenrationsmaspiegel im Verhältnis zur Zeit. Hinweise für die Verwendung dieses Nomogramms:
Adapted from Rumack BH, Matthew H: Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 55 (6): 871-876, 1975; mit freundlicher Genehmigung von Pediatrics. |
Wenn eine Vergiftung bestätigt oder sehr wahrscheinlich ist, oder falls der Zeitpunkt der Einnahme unklar oder unbekannt ist, sind zusätzliche Tests angezeigt. Es werden Lebertests gemacht und es wird bei Verdacht auf eine schwere Vergiftung die Prothrombinzeit gemessen. Die Ergebnisse der Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) korrelieren mit dem Stadium der Vergiftung (siehe Tabelle Stadien der akuten Paracetamol-Vergiftung). AST-Werte > 1000 I.E./l sind wahrscheinlicher durch eine Paracetamol-Vergiftung als durch eine chronische Hepatitis oder einen alkoholischen Leberschaden bedingt. Bei schwerer Vergiftung können auch Bilirubin und INR (International Normalized Ratio) erhöht sein.
Geringe Erhöhungen der Transaminasen (z. B. bis zu 2- oder 3-mal der oberen Grenze des Normalwerts) können bei Erwachsenen auftreten, die therapeutische Dosen von Paracetamol über Tage oder Wochen einnehmen. Diese Erhöhungen scheinen vorübergehend zu sein; sie verringern sich oder verschwinden innerhalb weniger Tage (auch bei fortgesetzter Verwendung von Paracetamol) und sind in der Regel klinisch asymptomatisch und wahrscheinlich unbedeutend.
Paracetamol/Cystein-Proteinaddukte sind neu entwickelte Biomarker und werden als Indikatoren von Paracetamol-induzierter Hepatotoxizität vermarktet. Obwohl die Biomarker eine Exposition gegenüber Paracetamol anzeigen können, geben sie keinen zwingenden Aufschluss über paracetamolinduzierte Hepatotoxizität. Andere Biomarker wie microRNA, High-Mobility Group Box-1 (HMGB-1) und Keratin-18 werden derzeit untersucht, sind aber keine Standard-Diagnoseinstrumente.
Prognose der Acetaminophenvergiftung
Sofern eine adäquate Behandlung erfolgt, ist ein tödlicher Ausgang ungewöhnlich.
Ungünstige prognostische Indikatoren 24–48 h nach der Einnahme sind:
pH < 7,3 nach Reanimation
International Normalized Ratio (INR) > 3
Serum-Kreatinin > 2,6
Hepatische Enzephalopathie Grad III (Verwirrtheit und Schläfrigkeit) oder Grad IV (Stupor und Koma)
Hypoglykämie
Thrombozytopenie
Die akute Paracetamol-Toxizität ist kein Risikofaktor für die Entwicklung einer Leberzirrhose.
Behandlung der Acetaminophenvergiftung
Orales oder IV N-Acetylcystein
Möglicherweise Aktivkohle
Aktivkohle kann verabreicht werden, wenn sich Paracetamol wahrscheinlich noch im Gastrointestinaltrakt (GI) befindet.
N-Acetylcystein (NAC) gilt als Antidot für die Paracetamol vergiftung. Dieses Medikament stellt ein Glutathionvorläuferprodukt dar, das die Paracetamol-Toxizität durch Erhöhung der hepatischen Glutathionvorräte erniedrigt; möglicherweise liegen auch noch andere Wirkmechanismen des NAC vor. Es hilft dabei, die Lebertoxizität zu verhindern, indem es den toxischen Paracetamol-Metaboliten NAPQI (N-Acdtyl-p-Benzochinonimin) inaktiviert, bevor er die Leberzellen schädigen kann. Allerdings kann es eine Schädigung der Leberzellen nicht mehr rückgängig machen, die bereits stattgefunden hat.
Im Falle einer akuten Paracetamol-Vergiftung wird N-Acetylcystein verabreicht, wenn eine Hepatoxizität durch die eingenommene Dosis oder durch die Bestimmung der Serumkonzentration wahrscheinlich ist. Die Substanz ist am effektivsten, wenn sie innerhalb von 8 Stunden nach der Paracetamol-Einnahme gegeben wird. Nach 24 h ist der Vorteil des Antidots fragwürdig, es sollte aber noch gegeben werden. Wenn das Ausmaß der Toxizität ungewiss ist, sollte -Acetylcystein gegeben werden, bis eine Toxizität ausgeschlossen werden kann.
N-Acetylcystein ist bei IV oder oraler Gabe annähernd gleich effektiv. Die IV Gabe wird als kontinuierliche Infusion verabreicht. Eine Startdosis von 150 mg/kg in 200 ml 5%iger Glukose wird über 15 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 50 mg/kg in 500 ml 5%iger Glukose über 4 Stunden, an die sich eine dritte Dosierung mit 100 mg/kg in 1000 ml 5%iger Glukose über 16 Stunden anschließt. Bei Kindern muss die Dosis möglicherweise angepasst werden, um das Gesamtflüssigkeitsvolumen gering zu halten. Hierzu wird die Kontakt zu einer Giftinformationszentrale empfohlen.
Die orale Startdosis für N-Acetylcystein beträgt 140 mg/kg. Dieser Startdosis folgen 17 weitere Dosen mit 70 mg/kg alle 4 Stunden. Orales N-Acetylcystein ist wenig schmackhaft. Es wird in einer Verdünnung von 1:4 in kohlensäurehaltigen Getränken oder Fruchtsäften verabreicht, kann aber dennoch Erbrechen hervorrufen. Beim Auftreten von Erbrechen kann die Gabe eines Antiemetikums erwogen werden; kommt es innerhalb von einer Stunde nach verabreichter Dosierung zum Erbrechen, sollte die Gabe wiederholt werden. Allerdings kann das Erbrechen lange andauern und eine orale Einnahme einschränken. Allergische Reaktionen sind ungewöhnlich, sind aber haben mit oraler und IV Verwendung aufgetreten.
Leberversagen wird unterstützend behandelt. Patienten mit fulminantem Leberversagen benötigen ggf. eine Lebertransplantation.
Bei massiver Paracetamol-Überdosierung können Patienten, die > 50 g Paracetamol aufgenommen haben, innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme eine schwere metabolische Azidose, Lethargie, Koma und Hyperglykämie aufweisen. Der genaue Mechanismus ist unklar. In Fallberichten wird eine erfolgreiche Behandlung mit kontinuierlicher Infusion von N-Acetylcystein beschreiben, bis kein Paracetamol mehr im Serum nachgewiesen werden kann. Es wurde über eine erfolgreiche Behandlung der massiven Einnahme von Paracetamol mit intermittierender Hämodialyse und kontinuierlichre venovenöser Hämodialyse berichtet. Es wird empfohlen, eine Giftnotrufzentrale oder einen Toxikologen zu konsultieren.
Wichtige Punkte
Da Paracetamol allgegenwärtig und zunächst asymptomatisch ist, bei Überdosierung aber behandelbar, sollte eine Paracetamolvergiftung bei allen möglicherweise vergifteten Patienten in Betracht gezogen werden.
Das Rumack-Matthew-Nomogramm kann verwendet werfen, wenn die Zeit der Einnahme bekannt ist, um das Risiko von Leberschäden auf der Basis von Paracetamol-Serumkonzentrationen abzuschätzen.
Wenn eine Hepatotoxizität wahrscheinlich ist, kann N-Acetylcystein verabreicht werden.
Wenn Paracetamol wahrscheinlich immer noch im Magen-Darm-Trakt vorhanden ist, kann Aktivkohle nützlich sein.
Wenn der Grad der Toxizität ungewiss ist, kann mit der Gabe von -Acetylcystein begonnen werden, bis mehr Informationen vorliegen.
Chronische Paracetamolvergiftung
Übermäßiger chronischer Gebrauch oder wiederholte Überdosierungen können bei manchen Patienten eine Hepatotoxizität bewirken. Üblicherweise ist bei einer chronischen Überdosierung nicht von einer Selbstschädigung auszugehen, sondern deutet eher auf eine Schmerzbehandlung mit inadäquat hohen Dosen hin. Symptome können fehlen oder all jene Symptome einschließen, die im Rahmen von akuten Überdosierungen auftreten können.
Diagnose
Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Paracetamol-Serumspiegel
In diesen Fällen kann das Rumack-Matthew-Nomogramm nicht benutzt werden, aber das Risiko einer klinisch signifikante Hepatotoxizität kann anhand von AST, ALT und Paracetamol-Serumkonzentrationen abgeschätzt werden.
Sofern AST und ALT im Normbereich (< 50 I.E./l [0,83 microkat/l]) und die Paracetamol-Spiegel < 10 mcg/ml (< 66 Mikromol/l) liegen, ist eine signifikante Hepatotoxizität sehr unwahrscheinlich.
Auch wenn AST und ALT im Normalbereich, Paracetamol-Konzentrationen aber ≥ 10 mcg/ml (≥ 66 Mikromol/l) liegen, kann eine Leberschädigung nicht ausgeschlossen werden. AST und ALT müssen nach 24 h erneut bestimmt werden. Sind diese Werte erhöht, muss eine signifikante hepatotoxische Wirkung angenommen werden. Sofern AST und ALT wiederholt im Normbereich liegen, ist eine signifikante Leberschädigung unwahrscheinlich.
Falls die initial gemessenen Werte für AST und ALT erhöht sind, ist von einer signifikanten Hepatotoxizität auszugehen – unanhängig von der Paracetamol-Serumkonzenration.
Therapie
Manchmal N-Acetylcystein
Die Bedeutung des N-Acetylcysteins in der Behandlung von chronischen Paracetamol-Vergiftungen auch bei akuter Hepatotoxizität ist unklar. Theoretisch kann das Antidot einige Vorteile haben, wenn es > 24 Stunden nach der Einnahme gegeben wird, wenn ein Rest von nicht metabolisiertem Paracetamol noch vorhanden ist. Die Wirksamkeit des folgenden Therapieansatzes ist nicht erwiesen, kann aber versucht werden:
Wenn eine Hepatotoxizität wahrscheinlich ist (wenn AST und ALT-Werte normal und die Paracetamol-Konzentrationen zunächst erhöht sind), kann N-Acetylcystein mit einer Initialdosis von 140 mg/kg oral und 70 mg/kg oral alle 4 Stunden innerhalb der ersten 24 Stunden verabreicht werden. Sind die Leberwerte erhöht, sollten sie täglich neu bestimmt und die Gabe von N-Acetylcystein so lange fortgesetzt werden, bis die Werte im Normbereich liegen. Wenn wiederholt AST- und ALT-Werte (nach 24 Stunden) im Normbereich liegen, kann die -Acetylcysteingabe gestoppt werden.
Wenn eine Hepatotoxizität wahrscheinlich ist (insbesondere wenn die anfänglichen AST- und ALT-Werte hoch sind), wird eine vollständige Behandlung mit -Acetylcystein verabreicht (d. h. Initialdosis wie oben, dann 70 mg/kg alle 4 Stunden für 17 Dosen).
Prognostische Faktoren sind denjenigen einer akuter Paracetamol-Vergiftung vergleichbar.