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结节病

作者:

Michael C. Iannuzzi

, MD, MBA, Northwell School of Medicine;


Birendra P. Sah

, MD, Upstate Medical University

最后一次全面审校/修订者 8月 2017| 内容末次修改日期 8月 2017
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结节病是以单个或多个脏器和组织非干酪性肉芽肿性病变为表现的疾病,其病因未明。可侵犯全身各个脏器,肺部和淋巴系统最常受累。肺部表现从无症状至劳力性呼吸困难轻重不等,极少情况下可出现肺或其他器官功能衰竭。常因肺部受累而疑诊此症,经胸片、肺组织活检并排除其他肉芽肿性炎后可确诊。一线治疗药物为糖皮质激素。病变局限者预后佳,但病变广泛者者预后差。

结节病常见于20~40岁人群,偶有儿童和老年病人。该病世界性分布,以美国黑种人和北欧人种,尤其是斯堪的纳维亚人中发病率最高,不同种族间症状差异较大,如美国黑种人以胸外表现较多见。女性发病率高于男性。冬季和早春发病率增加,原因未明。

Löfgren综合征

Löfgren综合征以急性多关节炎、结节性红斑和肺门淋巴结肿大三联症为特征。常有发热、乏力、葡萄膜炎,有时有腮腺炎。在斯堪的纳维亚人和爱尔兰女性中较为常见。 Löfgren综合征通常是自限性的。 患者通常对NSAIDs有反应。 复发率低。

Heerfordt综合征

Heerfordt综合征(葡萄膜炎腮腺热)表现为腮腺肿胀(由于类肉瘤结节浸润)、葡萄膜炎、慢性发热以及面神经麻痹较少。 Heerfordt综合征呈自限性。治疗与结节病相同。

Blau综合征

Blau综合征是一种在儿童时期发病的常染色体显性遗传的结节病样疾病。 目前尚不清楚Blau综合征是否与成人结节病的发病机制相同。该病发病年龄通常小于4岁,表现为关节炎、皮疹以及葡萄膜炎Blau综合征往往是自限性的,NSAIDs治疗后通常症状缓解。

病因

一般认为结节病是具有遗传易感性的人群在环境抗原发生炎症反应造成的。可能的触发因素包括:

  • 痤疮丙酸杆菌Propionibacterium acnes和分枝杆菌(潜在的结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis 过氧化氢酶及过氧化物酶[mKatG]蛋白)

  • 真菌或霉菌以及存在于工作场所的带有发霉气味的某些不明物质

  • 杀虫剂

烟草使用与结节病的发生呈负相关。

下列证据支持遗传易感性:

  • 同卵双生比异卵双生发病一致性要高;

  • 结节病患者的1、2级亲属中结节病患病率增加(约3.6%至9.6%);

  • 结节病患者的兄弟姐妹罹患结节病的风险增加了五倍;

  • 已鉴定出与结节病相关的几种可能的HLA和非HLA基因。

病理生理

由未知抗原触发细胞介导的免疫反应,以T细胞和巨噬细胞聚集、释放细胞因子和趋化因子,并机化成为肉芽肿性病灶为特征。疾病的家族和种族聚集性提示这些病人具有遗传倾向和共同的环境暴露因素,或者有可能在人与人之间传播。

炎症反应导致形成非干酪性肉芽肿,此为结节病的病理标志。肉芽肿由单核细胞和巨噬细胞聚集而成,随后分化为上皮样细胞和多核巨细胞,周围围绕淋巴细胞、浆细胞、成纤维细胞和胶原组织。肉芽肿发生最常见于肺和淋巴结,但可累及任何器官,并引起显著功能障碍。肺部肉芽肿沿淋巴系统分布,最多发于细支气管周围、胸膜下和小叶旁区。

由于激活的巨噬细胞产生维生素D活性产物增多,可能会发生高钙血症。即使血清钙水平正常的患者也可能出现高钙尿。可能发生肾结石和肾钙化,有时会导致慢性肾脏疾病

症状和体征

症状和体征取决于病变累及部位及程度,并随病程不同,由自发缓解至慢性顽固性病变不等,因此有必要经常对发生在不同脏器的症状加以评价。大多数结节病病人可能因无症状而被漏诊。超过>90%的成年患者出现肺部病变表现。

症状体征可包括呼吸困难、咳嗽、胸部不适和啰音。乏力不适、食欲减退、体重减轻、低热常见。结节病可表现为是不明原因的发热。全身性侵犯表现不一({blank} 结节病各系统侵犯),因种族、性别、年龄而有所不同。与白种人相比结节病在黑种人较易发生眼、肝、骨髓、周围淋巴结和皮肤侵犯,结节性红斑少见。女性较易出现结节性红斑,以及眼或神经系统的侵犯。男性和老年病人易发生高钙血症。

结节病表现

结节病的儿童可表现Blau综合征(关节炎,皮疹,葡萄膜炎),或与成人表现相类似。该年龄段结节病患者易与青少年特发性关节炎(青少年类风湿性关节炎)相混淆。

表格
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结节病各系统侵犯

系统

预计发生率

注评

>90%

肉芽肿性病灶形成于肺泡间隔、细支气管和支气管壁,引起弥漫性肺部疾病;累及肺动、静脉

通常无症状

许多病人可自行缓解,但也可引起进行性肺功能受损,导致活动能力受限、呼吸衰竭,部分可导致死亡

肺淋巴系统

90%

大多数病人偶经胸片发现肺门或纵隔淋巴结受累,其他也可表现为无痛性周围或颈部淋巴结肿大

肌肉

50~80%

大多无症状,伴或不伴酶的升高

有时隐匿,有时呈急性肌病伴肌无力

肝脏

40~75%

通常无症状

可表现为肝功能检查结果轻度升高,增强CT显示肝内低密度影

极少数病人可有明显的胆汁淤积或肝硬化的临床表现

当结节病仅影响肝脏时,结节病性肝炎与肉芽肿性肝炎之间无明显区别

关节

25~50%

踝、膝、腕、肘关节炎(最常见)

可引起慢性关节炎伴Jaccoud畸形或指(趾)炎

Löfgren综合征(急性多发性关节炎,结节性红斑和肺门淋巴结肿大)

血液系统

<5~30%

淋巴细胞减少症

慢性贫血

肉芽肿浸润骨髓引起的贫血,偶尔导致全细胞减少症

脾隔离症引起血小板减少

白细胞减少

皮肤

25%

结节性红斑:

  • 腿部正面红色硬结,有触痛

  • 欧洲人、波多黎各人和墨西哥人中较多见

  • 常在1~2个月内缓解

  • 周围关节常伴关节炎(Löfgren综合征)

  • 可能为良性预后因素

由于结节性红斑并不表现结节病肉芽肿特征,因此该种病变活检是不必要的

常见的皮肤病变:斑块、斑疹和丘疹,皮下结节,色素减退和色素沉着

狼疮性冻疮:

  • 鼻、颊、唇、耳部位紫色斑块

  • 在美国黑种人和波多黎各人中较多见

  • 常与肺纤维化有关

不良预后因素

25%

眼葡萄膜炎(最常见),可引起视力模糊、畏光和流泪

可能导致失明

大多自行缓解

可能表现为结膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、泪囊炎、泪腺浸润导致的眼干、视神经炎、青光眼、白内障

眼部受累在美国黑种人和日本yi人中较为多见

每年1次筛查有助疾病早期发现

精神病

10%

抑郁症(常见),不能确定是结节病的原发表现亦或是病程长期或反复复发所致的精神反应

肾脏

10%

无症状性高尿钙(最常见)

间质性肾炎

部分病人因肾脏结石和肾钙沉着症导致肾脏疾病,需要肾脏替代治疗(透析或肾脏移植)

脾脏

10%

通常无症状

可表现为左上腹疼痛、血小板减少症,或偶经X线检查或CT发现

神经系统

<10%

脑神经病变,尤其是第7(导致面神经瘫痪)和第8对神经(导致听力丧失)

视神经和周围神经病变(常见)

任何脑神经都可能受影响

中枢神经系统受累,尤其在小脑和脑干区的特征性结节性病变或播散性脑膜炎症

下丘脑性尿崩症、多食和肥胖,体温调节与性欲异常

鼻窦

<10%

鼻窦黏膜的急性和慢性肉芽肿性炎症,往往与普通过敏性和感染性鼻窦炎难以鉴别

经活检可确诊

狼疮性冻疮病人此症较多

心脏

5%

传导阻滞与心律失常(最常见),并可能致猝死

因限制性心肌病(原发性)或肺动脉高压(继发性)导致心力衰竭

短暂性乳头肌功能失调和心包炎(罕见)

日本人最常见,该人群中心肌病为结节病相关死亡的最常见原因

骨骼

5%

溶骨或囊性改变

骨量减少

口服

<5%

无症状性腮腺肿大(最常见)

腮腺炎伴口腔干燥

Heerfordt综合征(葡萄膜腮腺炎),以眼葡萄膜炎、双侧腮腺肿大、面神经瘫痪,以及慢性发热为主要表现

口腔狼疮性冻疮可导致硬腭毁形,也可能侵犯颊、舌和牙龈

胃肠道

罕见

罕见胃部肉芽肿

罕见肠道侵犯

肠系膜淋巴结肿大可能引起腹痛

内分泌

罕见

下丘脑和垂体柄侵犯可导致全垂体功能减退症

可发生甲状腺浸润而不伴功能障碍

高钙血症引起的继发性甲状旁腺功能减退症

胸膜

罕见

引起淋巴细胞渗出性胸腔积液,常为双侧

生殖系统

罕见

偶见子宫内膜、卵巢、附睾和睾丸侵犯的个例报道

不影响生育

孕期可自动消退,产后可能复发

诊断

  • 胸部影像学表现

  • 活检

  • 排除其他肉芽肿性疾病

病人偶然行胸片检查发现肺门淋巴结肿大而疑诊此症。双侧肺门淋巴结肿大是最常见的异常。如果疑为结节病且尚未做过胸部x光检查的患者应先做胸透检查。X线表现可粗略预测仅胸部淋巴结受累的患者疾病自发缓解的机会({blank} 结节病的胸部X线分期)。然而,通过胸部X线进行结节病分期可能会产生误导;例如,肺外结节病,如心脏或神经结节病,在没有肺部受累时却预示预后较差。此外,胸部X光检查结果对肺功能的预测较差,因此,胸部X线表现可能不能准确表示肺结节病的严重程度。

表格
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结节病的胸部X线分期

分期

定义

自发缓解率

0

胸片正常

I

双侧肺门、气管旁和纵隔淋巴结肿大,无肺实质浸润

60~80%

II

双侧肺门、纵隔淋巴结肿大伴肺间质浸润(肺上野常见)

50~65%

III

弥散性肺间质浸润,无淋巴结肿大

<30%

IV

弥散性肺纤维化,伴纤维堆聚性团块,牵拉性支气管扩张症,牵拉性肺囊肿

0%

正常的胸部X线片(0期)并不排除结节病诊断,尤其是怀疑累及心脏或神经系统时。高分辨率CT对检测肺门和纵隔淋巴结肿大,肺实质异常更为敏感。 较晚期(II~IV期)病例的CT表现包括

  • 支气管血管束和支气管壁增厚

  • 小叶间隔的串珠状结构

  • 磨玻璃影

  • 实质结节、囊肿或空洞

  • 牵拉性支气管扩张

结节病影像学成像

有影像学提示,又经组织活检证实为非干酪性肉芽肿性病变,并且排除其他肉芽肿性疾病({blank} 结节病的鉴别诊断)后即可明确结节病诊断。Löfgren综合征并不需要通过活检确认。

因此,疾病的诊断与评估需要以下几个方面:

  • 活检部位的选择

  • 排除其他肉芽肿性疾病

  • 评估疾病的严重程度和范围以决定是否具有治疗指征

表格
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结节病的鉴别诊断

类型

特定疾病

分枝杆菌感染

非典型分枝杆菌

真菌感染

其他感染

猫抓病(仅有淋巴结肿大)

风湿性疾病

青少年特发性关节炎(青少年风湿性关节炎)

Kikuchi-Fujimoto病(仅有淋巴结病变)

血液系统恶性肿瘤

Castleman病(与感染艾滋病病毒或人类疱疹病毒8相关的淋巴增殖性疾病)

脾淋巴瘤

超敏反应

职业性金属接触:铝、铍、钛、锆

有机抗原导致过敏性肺炎:放线菌、非典型分枝杆菌抗原、真菌、蕈类孢子、其他生物气溶胶

无机抗原导致过敏性肺炎:异氰酸酯、除虫菊酯

药物反应

其他

异物吸入或接种

肉芽肿性肝炎

意义不明的肉芽肿性病变

活检部位

根据体格检查和疾病初次评估可选择合适的活检部位,周围淋巴结、病变皮肤和结膜这些部位的组织标本都很容易获得。支气管内超声引导下经支气管做纵隔或肺门淋巴结的针刺抽吸活检(EBUS-TBNA),据报道其诊断率约为90%。它通常是胸内受累病变的诊断选择。当EBUS-TBNA无法获得诊断时可尝试支气管镜经支气管活检;而当支气管镜经支气管活检无法获得诊断时,可以尝试第二次。如果EBUS-TBNA和支气管镜经支气管活检均无法获得诊断,或者支气管镜不能耐受,可以行纵隔镜活检纵隔或肺门淋巴结,或胸腔镜(VAT)肺活检或开胸肺活检以获得肺组织。如果结节病高度疑诊,但根据检查或影像学发现活检部位不明确,PET扫描可帮助确定部位,如心脏和脑。

鉴别诊断

由于很多其他疾病都可引起肉芽肿性炎({blank} 结节病的鉴别诊断),因此必须严格排除其他诊断,尤其在症状和X线表现不明显时。活检组织要进行真菌和分枝杆菌培养,寻找职业(硅酸盐、铍)、环境(发霉的干草、鸟类,和其他过敏性肺炎的抗原性触发因素)以及感染性(结核、球孢子菌病、组织胞浆菌)抗原暴露史。先要进行有阴性对照的PPD皮试。

疾病严重度评估

根据器官受累程度评估疾病严重程度,如只有肺部受累

  • 肺功能试验

疾病早期肺功能试验 结果常正常,进展期则显示限制性通气障碍及CO弥散功能(DLco)下降;也可出现气流阻塞,可能提示支气管黏膜侵犯。静息状态脉搏血氧测定常为正常,肺部广泛受累时则显示劳力性氧饱和度下降。

肺外病变的常规推荐检查方法包括

  • 心电图

  • 眼科裂隙灯检查

  • 常规血肝肾功能检查

  • 血清钙水平和24小时尿钙排出量测定

若有心脏、神经或风湿性疾病症状,可行超声心动图、心脏钆造影剂增强MRI、神经影像学、骨扫描,以及肌电图检查。PET扫描似乎是检测骨和其它肺外结节病的最敏感的试验。通常不推荐常规行腹部增强CT检查,但对于肝脾受累的病例可提供一定的诊断依据(如肿大、低透亮的病灶)。

实验室检测 对确立诊断和判断器官受累程度起辅助作用。CBC可显示贫血,嗜酸粒细胞增多,白细胞减少。应测定血清钙以检测是否有高钙血症。尿素氮、肌酐以及肝功能指标在肾脏以及肝脏结节病中可以增高。高丙球蛋白血症者血总蛋白可以升高。血沉增快常见但无特异性。推荐采集24小时尿样行尿钙测定以排除高钙尿症,即使患者血清钙水平正常。血清ACE水平升高也提示结节病,但非特异性,并且可以在其他各种情况下升高(例如,甲状腺功能亢进症,Gaucher病,矽肺,分枝杆菌病,真菌感染,过敏性肺炎,淋巴瘤)。然而,ACE水平可能有助于监测皮质类固醇治疗的依从性。ACE水平骤降提示更低剂量的皮质类固醇应用。

当结节病的诊断存在疑问,BAL检查可以帮助排除其他类型的肺间质疾病,并可排除感染。BAL检查结果变异相当大,但淋巴细胞增多(淋巴细胞比例>10%),灌洗液细胞分类显示CD4+/CD8+细胞比值>3.5,结合适当的临床背景可提示结节病诊断,但结果阴性并不能排除诊断。

全身镓扫描已经在很大程度上被PET扫描取代。缺乏组织学证据的情况下同位素镓扫描可提供一定诊断支持依据。纵隔肺门淋巴结(λ征)和泪腺、腮腺、唾液腺(熊猫脸)部位出现同位素对称性摄取增多高度提示结节病诊断,服用泼尼松的病人出现阴性结果不可靠。

预后

尽管结节病自发性缓解常见,但疾病表现及严重性变异较大,并且许多病人在病程中有时需要皮质类固醇激素治疗。故而须连续监测疾病是否复发。自发性缓解者中约90%的人在疾病初次诊断后2年内缓解,<10%的病人在2年后复发。而2年内未缓解者可能为慢性病变。

多达30%的结节病病人表现为慢性病变,10%~20%的病人有永久性的后遗症,1%~5%的病人导致死亡。死亡的常见原因为肺纤维化引起的呼吸衰竭,其次为曲菌球引起的肺出血。但在日本,病变侵犯心肌导致的心律失常和心力衰竭为最常见致死原因。

肺外结节病和黑种人病人预后更差。无肺外病变的白种人和黑种人病人的疾病恢复率分别为89%和76%,有肺外病变者分别为70%和46%。

良性预后因素包括

  • Löfgren综合征(急性多发性关节炎,结节性红斑和,肺门淋巴结肿大三联征)

不良预后因素包括

  • 慢性葡萄膜炎

  • 狼疮性冻疮

  • 慢性高钙血症

  • 神经系统结节病

  • 心脏受累

  • 广泛的肺外病变

治疗和未治疗病人的远期预后并未发现显著差异,治疗停止后常见复发。

治疗

  • NSAIDs

  • 皮质激素

  • 偶然使用免疫抑制剂

由于结节病常自发缓解,无症状和症状较轻的病人通常无需治疗,但须监测以防疾病加重。可予连续随访X线胸片、肺功能试验(包括弥散功能)和各项肺外侵犯指标(如肝肾功能常规检查、每年裂隙灯眼部检查)。后续随访检测的频率由疾病的严重程度来确定。

出现以下情况的病人无论疾 病处于何期都应给予治疗:

  • 症状加重

  • 活动能力受限

  • 肺功能明显异常或恶化

  • 某些X线改变(空洞、纤维化、堆聚性团块、肺动脉高压征象)

  • 心脏、神经系统或眼部侵犯

  • 肝或肾功能不全或衰竭

  • 中至重度高钙血症

  • 皮肤毁损或关节病变。

NSAIDS用于治疗肌肉骨骼不适。

皮质类固醇

改善症状的初始治疗是糖皮质激素 仅有胸部影像学结果异常而没有明显临床症状或器官功能下降的证据,不能作为开展治疗的指征。标准的治疗方案是:根据症状和检查结果的严重程度,给予泼尼松20-40mg,每日1次口服治疗。也可采取隔日给药方案:如泼尼松40 mg po qod。虽然很少有病人需要超过40mg/d的剂量,但为减轻神经系统受侵犯的患者的并发症可能需要高剂量。治疗应答通常在6至12周时,因此症状和肺功能测试可以在6-12周之间进行重新评估。慢性,隐匿性病变患者可能起效更慢。起效后,皮质激素逐渐减量至维持量( 如泼尼松10~15mg/天), 持续应用至少6-12个月。

治疗的最佳持续时间是未知的。过早的减量可导致复发。如果无效或疗效模棱两可,应缓慢停药。大多数患者可以最终停用皮质类固醇,但由于复发发生在最多50%的时间,通常每3至6个月应重复进行监测。当症状和体征复发时,包括呼吸困难,关节痛,发热,肝功能不全,心律不齐,中枢神经系统受累,高钙血症,眼部疾病局部用药不能控制以及毁容性皮损,应重新开始皮质类固醇治疗。由于低剂量的皮质类固醇可抑制ACE的生成,连续检测血清ACE水平有助于评估ACE水平增高患者对皮质类固醇治疗的依从性。

吸入糖皮质激素可缓解支气管腔内受累或气道高反应性患者的咳嗽。

糖皮质激素局部治疗可能对部分皮肤、鼻窦和眼部病变病人有效。

如果患者服用糖皮质激素或免疫抑制剂,应考虑预防 Pneumocystis jirovecii卡氏肺孢子菌肺炎。

经验与提示

  • 仅有胸部影像学结果异常而没有明显临床症状或器官功能下降的迹象,不适合用皮质类固醇药物治疗。

免疫抑制药物

约有10%需要治疗的病人对可耐受剂量的糖皮质激素治疗无反应,可试用甲氨蝶呤10~15mg/周治疗6个月。 治疗之初,联用甲氨喋呤和皮质类固醇药物;多数情况下治疗6~8周,皮质类固醇用药剂量逐渐递减直至停药。 然而,甲氨蝶呤治疗可能需要6到12个月才能发挥最大的药物效能。这类病人中糖皮质激素减量应更加缓慢。开始治疗时每隔1周或2周应行血常规和肝功能检查,达到稳定治疗剂量后每4~6周复查一次。甲氨蝶呤治疗者推荐同时补充叶酸(口服1mg,每日1次)。

其他药物如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氯喹或羟氯喹、英夫利昔单抗,据报道对少数糖皮质激素耐药或并发不良反应的患者可能有效。难治性病人通常免疫抑制剂疗效较佳,但停药后复发常见。TNF抑制剂英夫利昔单抗可有效用于治疗慢性糖皮质激素依赖性肺结节病,难治性狼疮冻疮,和神经系统结节病。3-5毫克/公斤一次静脉内给药,2周后重复一次,再以后每月一次。

羟氯喹400mg 每日1次,或200mg,每日2次口服,可有效治疗高钙血症、皮肤结节病,或增大的引起不适或毁损性外周淋巴结。

其他治疗注意事项

因心脏受累导致心脏传导阻滞或室性心律失常的患者除药物治疗外,应该有一个植入式心脏除颤器并安装起搏器。

尚无可持续预防肺纤维化的药物。

终末期肺、心以及肝脏部病变病人可选择脏器移植手术治疗,但术后移植器官仍可能复发结节病。

关键点

  • 全身和肺外脏器受累常见于结节病,但> 90%的成年患者有肺部受累。

  • 获得胸部影像学诊断,但通过活检确诊,通常采用支气管内超声引导下经支气管针吸纵隔或肺门淋巴结。

  • 应用肺功能检测和运动脉搏血氧yi评估肺严重程度。

  • 应用心电图,裂隙灯检查,肾和肝功能测定,血清和尿液Ca测定评估肺外受累。

  • 对有指征患者(如严重的症状,高钙血症,脏器功能进行性下降,心脏或神经系统受累)应用全身皮质类固醇治疗。

  • 如果患者不能耐受中等剂量糖皮质激素,皮质类固醇耐药,或需要长期应用皮质类固醇,可应用免疫抑制剂治疗。

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