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肺动脉高压

作者:

Mark T. Gladwin

, MD, University of Pittsburgh School of Medicine;


Andrea R. Levine

, MD, University of Maryland School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 2月 2017| 内容末次修改日期 2月 2017
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肺动脉高压是指肺循环压力升高。可因很多原因继发;一些病例为特发性。肺动脉高压时,肺血管收缩和/或阻塞。严重的肺动脉高压导致右室负荷过重和右心功能衰竭。症状为乏力、劳力性呼吸困难,偶有胸部不适和晕厥。发现肺动脉压力升高可诊断(超声心动图可提示诊断,右心导管检查可确诊)。治疗使用肺血管舒张剂和利尿剂。在某些晚期病例,可进行肺移植。如没有可治疗的原发病因,则预后一般不佳。

肺动脉高压定义为静息状态时经右心导管测定肺动脉平均压 25mmHg而肺动脉闭塞压(肺毛细血管楔压)正常(≤15mmHg)。

病因

许多疾病和药物会引起肺动脉高压。引起肺动脉高压最常见的原因包括:

根据病理生理学和临床特征的不同通常将肺动脉高压分为五类({blank} 肺动脉高压的分类)。第一类(肺动脉高压)主要累及肺小动脉。

少数肺动脉高压(PAH)病例是偶发的,无明确原发病因,被称为特发性肺动脉高压。已确定肺动脉高压的遗传形式(常染色体显性遗传伴不完全外显); 75%的病例是由骨形态发生蛋白受体2型(BMPR2)突变所致。其他明确的突变包括活化素样激酶1型受体(ALK-1),窖蛋白1(CAV1),内皮糖蛋白(ENG),钾通道亚家族ķ构件3(KCNK3),以及SMAD9,但这些突变很少见,仅见于1%的患者。约20%的遗传性肺动脉高压患者致病基因不明。最近发现 EIF2AK4 基因突变与1'类肺动脉高压中的肺静脉闭塞性疾病相关(1)。

某些药物和毒物体是肺动脉高压的危险因素。肯定与肺动脉高压有关的包括食欲抑制剂(芬氟拉明,右芬氟拉明,阿米雷司),毒菜籽油和苯氟雷司。孕期服用SSRIs可增加新生儿持续性肺动脉高压 (PPHN)的风险。 可能与PAH有关的药物有安非他明、甲基苯丙胺、L-色氨酸和达沙替尼(2)。

遗传性溶血性贫血的患者,如镰状细胞病,有发展为肺动脉高压(占经右心导管检查确诊病例的10%)的高危风险。其发病机制与血管内溶血及血红蛋白释放到血浆,消耗一氧化氮,生成活性氧,并激活凝血系统有关。镰状细胞疾病引起肺动脉高压的其他危险因素包括铁过载,肝功能障碍,血栓性病症,和慢性肾脏疾病。

表格
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肺动脉高压的分类

类别

类型

特定疾病

1

肺动脉高压

特发性肺动脉高压

遗传性PAH:

  • BMPR2

  • ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1, KCN-K3KCNK3

  • 未知

毒品和毒素引起的肺动脉高压

PAH相关疾病

  • 结缔组织病

  • HIV感染

  • 门静脉高压症

  • 先天性心脏病

  • 裂体吸虫病

1'

肺静脉闭塞症(PVOD)和/或肺毛细血管瘤

免疫介导的:

  • 结缔组织病

遗传性PVOD:

  • EIF2AK4基因

感染:

  • 麻疹

  • EB病毒(EBV)

  • 巨细胞病毒 (CMV)

  • HIV

毒品和毒素诱发的肺动脉高压

凝血障碍

1"

新生儿持续性肺动脉高压 (PPHN)

2

左心疾病相关的肺动脉高压

收缩功能不全所致的左心室衰竭

左心脏舒张期功能障碍,包括射血分数正常性左心脏衰竭

左心瓣膜疾病

先天性或后天性心脏向左分流或流入流出道梗阻和先天性心肌病

3

与呼吸系统疾病和(或)缺氧相关的肺动脉高压

肺泡低通气综合征

COPD

慢性高原病

肺泡毛细血管发育不良

间质性肺疾病

睡眠呼吸障碍

引起混合性通气障碍的其他肺部疾病。

4

慢性血栓或栓塞性肺动脉高压

非血栓性肺栓塞(如,肿瘤、寄生虫、异物)

血栓阻塞远端或近端肺动脉

5

杂项(不清楚或多方面的机制)

血液系统疾病

  • 慢性溶血性贫血

  • 骨髓增殖性疾病

  • 脾切除

全身疾病

  • 结节病

  • 肺朗格汉斯细胞肉芽肿

  • 淋巴管平滑肌瘤病

代谢性障碍

  • 糖原沉积病

  • 戈谢病

  • 甲状腺疾病

其他障碍

  • 纤维性纵隔炎

  • 肿瘤,造成阻塞

  • 慢性肾脏病

  • 肺动脉高压

改编自Fifth World Symposium on PAH, Nice, 2013; Simonneau G, Gatzoulis MA, AdatiaI, et al: Updated clinical classification of pulmonary hypertension.Journal of the American College of Cardiology 62 (supplement D):D34–D41, 2013.

病因学参考

  • 1.Eyries M, Montani D, Girerd B, et al:EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 46(1):65-9, 2014.doi:10.1038/ng.2844.。

  • 2.Simonneau G, Gatzoulis MA, AdatiaI, et al: Updated clinical classification of pulmonary hypertension.♦J Am Coll Cardiol♦ 62(25 Suppl):D34-41,2013。doi: 10.1038/ng.2844.Erratum in ♦J Am Coll Cardiol♦. 63(7): 746, 2014.

病理生理

肺动脉高压的病理生理学机制包括

  • 肺血管阻力增加

  • 肺静脉压力增高

肺血管阻力增高可由于肺血管床闭塞或低氧导致肺血管收缩所致。肺动脉高压以可逆性血管收缩、血管内皮和平滑肌增生肥大、慢性炎症,最终导致血管壁重塑为特征。血管收缩的部分原因是血栓素和内皮素-1(两者均为血管收缩剂)活性增强,前列环素和一氧化氮(二者均为血管舒张剂)活性降低。血管阻塞使肺血管压力增加,进一步损伤内皮。损伤激活了内膜表面的凝血过程,可能加重肺动脉高压。血小板功能异常,纤溶酶原激活物抑制剂1,纤维蛋白肽A增加和组织纤溶酶原激活物活性降低引起凝血异常和血栓形成也是可能的原因。血小板被激活后,可通过分泌促进成纤维细胞和平滑肌细胞增殖的物质,如血小板源性生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子β(TGF -β)发挥重要作用。内皮表面的局部凝血不应与慢性血栓栓塞性肺动脉高压相混淆,后者是由机化的肺动脉栓子引起的肺动脉高压。

肺静脉压力增高 通常是由于各种原因导致左室压力升高所致。肺静脉压力增高可造成肺泡 - 毛细血管壁损伤和肺水肿。肺静脉压力持续增高,最终可导致不可逆的肺泡 - 毛细血管膜增厚,肺弥散功能下降。肺静脉高压最常见的原因是射血分数正常的 左心衰竭 ,通常见于有高血压和代谢综合征的老年妇女。跨肺压梯度(平均肺动脉压-肺动脉阻塞压梯度)> 12mmHg或肺动脉舒张压肺动脉阻塞压梯度>6mmHg时,预后较差。

大多数肺动脉高压患者最终导致右心室肥厚、扩张和 右心室功能衰竭。右心衰竭可使劳力时的心输出量受限。

症状和体征

几乎所有病例都出现进行性劳力性呼吸困难和乏力。伴随呼吸困难出现不典型的胸部不适和劳力性头晕或晕厥常提示病情严重。这些症状主要由于右心衰,心输出量不足导致。雷诺现象出现在大约10%的特发性肺动脉高压病人,绝大多数是女性。罕见咯血,但可能是致命的。肺动脉膨大压迫喉返神经致声嘶(Ortner综合征)也比较少见。

晚期病人的右心衰体征可包括右室膨隆,第二心音广泛分裂(S2),肺动脉瓣第二心音亢进P2) of S2),肺动脉喷射性喀喇音,右室第三心音 (S3),三尖瓣反流杂音和颈静脉扩张。此外,肝淤血和外周水肿也是常见的晚期表现。肺部听诊一般正常。患者还可能有原发病或相关疾病的表现。

诊断

  • 劳力性呼吸困难

  • 初步诊断:胸部X线检查,肺功能,心电图,心超和血常规

  • 确诊原发病:通气-灌注扫描或血管CT,胸部高分辨CT,肺功能,多导睡眠描记,HIV检测,肝功能和自身抗体

  • 确认诊断并判断严重程度:肺动脉(右心)导管插入术

  • 评估病情严重性:6-分钟步行距离,N末端脑钠肽(BNP)或pro-BNP。

有明显劳力性呼吸困难的患者,其他方面相对健康,没有已知可引起肺动脉高压的病史或体征应疑诊肺动脉高压。

病人首先行胸部X线检查肺活量测定心电图以排除引起呼吸困难的常见原因,然后进行 多普勒超声心动图检查评估右室和肺动脉压力以及有无能引起继发性肺动脉高压的结构性左心疾病。查血常规明确有无红细胞增多症,贫血和血小板减少症。

肺动脉高压最常见的X线表现是肺门增大、血管向外周走行时截断,侧位片可见右室增大。肺活量和肺容积测定可正常或出现轻度限制性通气功能障碍,一氧化碳弥散能力(DLco)通常降低。常见心电图表现为:电轴右偏,V1导联R>S,S1Q3T3(提示右心室肥厚),P波高尖(提示右心房扩大)。

临床上继发性原因不明显时,可进行其他诊断性检查。这些检查包括

  • 通气-灌注扫描或CT血管造影以发现血栓栓塞性疾病

  • HRCT可发现肺间质疾病

  • 肺功能检查以发现阻塞性或限制性肺疾病

  • 血清抗体检查(如抗核抗体[ANA],类风湿因子[RF],SCL-70[拓扑异构酶I],抗Ro(抗SSA),抗核糖核蛋白 [抗RNP]和抗着丝点抗体)可发现自身免疫性疾病。

CT或通气-灌注扫描可提示慢性血栓栓塞性肺动脉高压,动脉造影可明确诊断。CT血管造影有助于发现近端血管内血栓和血管腔纤维化改变。根据临床实际情况选用其他检查如HIV检测,肝功能检查和多导睡眠描记。

如初步评估提示肺动脉高压,必须进一步行肺动脉导管术测量右心房和右心室压力、肺动脉和肺动脉闭塞压、心输出量和左室舒张压。需测量右心血氧饱和度以排除房间隔缺损。虽然肺动脉平均压>25mmHg和肺动脉闭塞压≤ 15 mm Hg,且无基础病因者定义为肺动脉高压,但多数肺动脉高压患者肺动脉压明显升高(如60mmHg)。右心导管检查术中常给予血管舒张药物,如吸入一氧化氮,静脉使用依前列醇、腺苷。根据用药后右心压力降低程度选择药物。一度广泛应用的肺活检,因其并发症发生率和死亡率高,既非必须也不推荐。

超声心动图发现右心收缩功能障碍(如三尖瓣环收缩期位移)及明确的右心导管检查结果(如心输出量降低,平均肺动脉压力增高和右心房压力增高)提示严重的肺动脉高压。检测其他反应肺动脉高压严重度的指标有助于评估患者预后及监测疗效。这些指标包括6分钟步行距离降低和N端脑利钠肽(NT-PRO-BNP)或脑利钠肽(BNP)的血浆水平升高。

一旦确诊肺动脉高压,应回顾病人的家族史以发现可能存在的基因遗传(例如家族中有看似健康的成员夭折)。家族性肺动脉高压需要遗传咨询,告知家族成员患肺动脉高压的风险(约20%),提倡以超声心动图定期筛查。对特发性肺动脉高压行BMPR2基因突变检测可发现家族成员的发病风险。

预后

经过治疗的患者5年生存率约为50%。然而,一些研究结果表明死亡率较前降低(如法国的一项注册登记研究显示3到5年的死亡率为20-30%,而REVEAL研究显示1-3年的死亡率为10-30%),这可能是因为目前的治疗方法优于以前。 提示预后较差的指标包括

  • 对血管扩张剂没有反应

  • 低氧血症

  • 整个机体功能下降

  • 低于6分钟的步行距离

  • 血浆NT-pro-BNP或BNP水平升高

  • 超声心动图提示右心收缩功能障碍(如三尖瓣环形平面收缩期位移)

  • 右心导管检查显示心输出量低、平均肺动脉压高,和/或右心房压力高

系统性硬化症,镰状细胞病,或HIV感染者合并肺动脉高压提示预后较差。例如,镰状细胞病伴肺动脉高压患者4年死亡率为40%。

治疗

  • 避免可能使病情加重的情形(如吸烟、高海拔、妊娠、使用拟交感神经药物)

  • 特发性和家族性肺动脉高压:静脉使用依前列醇,吸入,口服,皮下,或静脉注射前列环素类似物;口服内皮素受体拮抗剂,口服磷酸二酯酶5抑制剂,和/或鸟苷酸环化酶激动剂

  • 继发性肺动脉高压:治疗原发疾病

  • 肺移植

  • 辅助治疗:吸氧、利尿剂和(或)抗凝剂

第一类肺动脉高压

治疗进展较快。

静脉使用依前列醇,一种前列环素类似物,能够改善病人功能,延长病人生存期,包括经右心导管检查对血管舒张剂无反应的患者。依前列醇是目前治疗肺动脉高压最有效的药物。缺点是需要持续中心静脉置管给药和频繁发生明显的副作用,包括面部潮红、腹泻和中心静脉导管相关的菌血症。目前可用的前列腺环素类似物包括吸入制剂、口服或皮下注射、静脉注射制剂(依洛前列素和曲前列环素)。 Selexipag于2015年上市,是一种口服可利用的生物活性小分子,可激活前列腺素I2受体,降低死亡率和发病率(1)。

目前可用的三种口服内皮素受体拮抗剂包括波生坦,安贝生坦和马西替坦。也可使用口服磷酸二酯酶5抑制剂,如西地那非、他达拉非和伐地那非。利奥西呱是第一个可用的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂。 2015年的一项研究比较了口服安立生坦10mg qd和口服他达拉非40mg qd单药治疗,以及这两种药物每日一次联合治疗的疗效(2)。 联合治疗的不良临床结局(死亡、住院、疾病进展或长期预后不良)少于单一治疗。 联合治疗还显着降低NT-proBNP水平,并增加6分钟步行距离及临床反应满意度。 本研究支持靶向多条通路的联合治疗用于治疗肺动脉高压。然而,磷酸二酯酶5抑制剂不能与利奥西呱联用,因为这两种药物都会增加环磷酸鸟苷(cGMP)的水平,联用有导致低血压的风险。早期治疗及静脉或皮下注射前列环素类似物可使合并严重右心衰有猝死高危风险的患者获益。

序贯联合治疗是初始联合治疗的一种替代方法。 研究证实,无论是单独使用还是与其他药物联合治疗PAH,马西替坦均可降低发病率和死亡率。 无论单独使用selexipag还是与磷酸二酯酶5抑制剂、内皮素受体拮抗剂联合或三者联合使用,selexipag的发病率和死亡率都低于安慰剂(3, 4)。最后,利奥西呱无论是作为单一疗法还是作为接受内皮素受体拮抗剂或前列腺素类药物治疗患者的序贯疗法均可增加患者的6分钟步行距离,减少肺血管阻力,并改善功能分级(5)。

前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和鸟苷酸环化酶激动剂主要用于特发性PAH;然而,由于结缔组织病、HIV或门脉性肺动脉高压,PAH患者应谨慎使用这些药物(注意药物代谢和药物相互作用)。 PAH患者由于肺静脉阻塞性疾病可能导致灾难性肺水肿(6),应避免使用血管扩张剂。

肺移植是唯一治愈该病的希望,但排斥反应,感染和闭塞性细支气管炎的高发生率使得移植后死亡率较高。5年生存率仅50%。肺移植适用于纽约心脏协会心功能分级Ⅳ级(定义为轻微活动时有呼吸困难而不能下床),所有药物治疗无效的复杂先天性心脏病患者,但符合其他肺移植健康标准的病人。

许多病人需用辅助药物治疗心衰,包括利尿剂,除非有禁忌证否则多需用华法林预防血栓栓塞。

第二类到第五类肺动脉高压

主要治疗为控制原发病。有左心疾病的患者需行手术治疗血管病变。在治疗原发病的基础上加用氧疗可使有肺部疾病伴低氧血症的患者获益。 应谨慎使用传统的PAH疗法,因为它们可能通过逆转潜在的缺氧性肺血管收缩而导致V / Q失调。继发于慢性血栓栓塞性疾病的严重肺动脉高压患者的一线治疗包括肺血栓动脉内膜切除术在内的外科干预。在体外循环的条件下,沿着肺动脉干分离机化和内皮化的血栓,该操作较急性血栓切除术更复杂。该手术治愈了相当一部分患者的肺动脉高压,并恢复了心肺功能;在经验丰富的医疗中心,手术死亡率<10%。利奥西呱可改善非手术候选患者或其风险与收益比率过高患者的运动能力和肺血管阻力(5)。

合并肺动脉高压的[B]镰状细胞病患者[/B] 可使用羟基脲,铁螯合剂和氧疗。经右心导管检查提示肺血管阻力增高的肺动脉高压患者可考虑使用选择性肺血管扩张剂治疗(依前列醇或内皮素受体拮抗剂)。西地那非可增加镰状细胞病患者疼痛危象的发生率,因此仅用于患者出现限制性血管闭塞危象和使用羟基脲治疗或输血治疗时。

治疗参考文献

  • 1.Sitbon O, Channick R, Chin KM, et alSelexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension.N Engl J Med 373: 2522-33, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1503184.

  • 2.Galie N, Barbera JA, Frost AE, et al:Initial use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension.N Engl J Med 373: 834-44, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413687.

  • 3.Tamura Y, Channick RN:New paradigm for pulmonary arterial hypertension treatment. Curr Opin Pulm Med 22(5): 429-33, 2016. doi: 10.1097/MCP.0000000000000308.

  • 4.McLaughlin VV, Channick R, Chin K, et al: Effect of selexipag on morbidity/mortality in pulmonary arterial hypertension: Results of the GRIPHON study. J Am Coll Cardiol 65 (suppl): A1538 , 2015.

  • 5.Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et alRiociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension.N Engl J Med 369(4): 330-40, 2013. doi: 10.1056/NEJMoa1209655.

  • 6.Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al:2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 37(1): 67-119, 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehv317.

关键点

  • 肺动脉高压可分为五类

  • 难以用其他心肺疾病解释的呼吸困难患者需怀疑肺动脉高压。

  • 先行胸片,肺功能,心电图,和经胸超声心动图来协助诊断。

  • 右心导管术可确诊

  • 可予肺血管扩张剂治疗第1组患者,如治疗无效,考虑肺移植。

  • 第2至5组患者主要通过治疗基础疾病,对症治疗,有时采用其他措施。

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