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肺栓塞(PE)

作者:

Victor F. Tapson

, MD, Cedars-Sinai Medical Center

最后一次全面审校/修订者 3月 2015| 内容末次修改日期 3月 2015
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肺栓塞是由来源于别处的栓子导致的一支或多支肺动脉闭塞,栓子多来自腿或盆腔大静脉。肺栓塞的危险因素包括引起静脉回流障碍的疾病、导致内膜损伤和功能不全的疾病,特别是在有基础高凝状态的病人中。肺栓塞的症状包括气急、胸膜炎性胸痛,和在一些较严重病例可出现轻微头痛、晕厥前期、晕厥,或心跳呼吸骤停。体征为非特异性的,包括呼吸急促、心率加快,严重病例出现低血压通过CT血管造影、肺通气/灌注扫描,或有时进行肺动脉造影可明确诊断肺动脉栓塞。肺栓塞治疗措施主要为抗凝,某些情况下可应用溶栓药物溶栓或采用外科手术祛除血凝块。当有抗凝禁忌,应放置下腔静脉滤器。预防措施包括应用抗凝药物,和/或机械压迫装置可用于住院患者腿部。

肺栓塞的发病率为117/100,000人年,每年约有350,000发生肺栓塞(在美国至少10万人),每年有85,000人因肺栓塞而死亡。它主要发生于成人。

病因

几乎所有的肺栓子均起于腿部或盆腔精脉(深静脉血栓)。这些静脉系统的栓子可能较隐蔽。血栓栓子也可产生于手臂静脉或或胸部中央静脉(与中心静脉导管相关或源自胸腔出口综合征)。

深静脉血栓和肺栓塞的危险因素({blank} 深静脉血栓和肺栓塞的危险因素)在儿童和成人相似的,包括

  • 影响静脉回流的因素,包括卧床休息和分娩后不行走

  • 造成内皮损伤或功能障碍的情况

  • 潜在高凝(易栓)状态

表格
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深静脉血栓和肺栓塞的危险因素

年龄>60岁

癌症

激素调制

  • 雌激素受体调节剂(雷洛昔芬、他莫昔芬)

  • 外源性 雌激素或孕激素,包括口服避孕药和 雌激素治疗

  • 外源性 睾酮

心力衰竭

不活动

留置静脉导管

骨髓增生性疾病(高血黏度)

肾病综合征

肥胖

妊娠/分娩后

既往血栓栓塞

镰形细胞病

吸烟

中风

血栓性疾病(血栓形成倾向)

  • 抗磷脂抗体综合征

  • 抗凝血酶Ⅲ缺乏

  • Ⅴ因子Leiden突变(活化蛋白C抵抗)

  • 肝素诱发的血小板减少症和血栓形成

  • 遗传性纤溶障碍

  • 高半胱氨酸血症

  • Ⅷ因子水平增加

  • Ⅸ因子水平上升

  • von Willebrand因子水平增加

  • 阵发性睡眠性血红蛋白尿

  • 蛋白C缺乏

  • 蛋白S缺乏

  • 前凝血酶G-20210A 基因突变

  • 组织因子途径抑制剂的缺乏或功能失调

创伤/手术

其他相关因素包括行动不便,静脉损伤,血液高凝状态

病理生理

若深静脉血栓形成,血凝块会移动,经静脉系统和右心到达肺动脉,引起一支或多支血管部分或全部阻塞。其后果因栓子的大小、数量、肺脏基础疾病,右心室功能是否良好,右室功能的健全,和机体内在的溶栓系统溶解血凝块的能力而异。右心室衰竭导致死亡。

小栓子可能不产生急性生理学效应,同时可能形成即开始溶解,在数小时或数天内消失。较大的栓子可引起反射性通气增加(呼吸急促);通气/血流(V/Q)失调及导致低氧血症;心输出下降导致混合静脉氧含量下降,肺泡CO2浓度下降及表面活性物质异常致肺不张;机械性阻塞和血管收缩引起肺血管阻力增加。即使中等大小的栓子,数小时或数天后内源性机制可使大多数栓子缩小。一些栓子不能溶解,而会机化并长期存在。

PE可以根据生理状态分为下面几种类型

  • 大面积:受损低血压右心室功能,通过收缩压<90°毫米汞柱,或从基线降低40毫米汞柱以上持续15分钟。几小时或几天内存在较大可能的死亡风险。

  • 次大面积:无低血压受损的右心室功能障碍

  • 非大面积:没有右心室功能障碍和低血压

骑跨型PE 栓子位于主肺动脉分叉处骑跨,分别进入左,右肺动脉主干;骑跨型PE通常是或次大面积块状。

3-4%的患者,慢性残余梗阻导致 肺动脉高压 (慢性血栓栓塞性肺动脉高压),经过几个月到几年,可导致慢性右心脏衰竭。

大栓子阻塞主要肺动脉或许多小栓子阻塞远端肺动脉系统的50%以上时,右心室压力升高,引起急性右心衰、心衰伴休克,严重时会发生猝死。死亡的危险性与右室压力升高的程度和速度以及病人的基础心肺功能状态有关。有心肺基础疾病的患者死亡率会增高,但是年轻或健康人在阻塞50%以上的肺床时也可能存活。

不超过10%的PE患者会发生肺梗死(导致肺组织坏死肺动脉血流中断,有时一个[位于外围]基于胸膜,常楔形,胸部X线[汉普顿驼峰]或其他成像方式图形表示)。 <肺梗死发生率低是因为肺有双重血供(即支气管动脉和肺动脉)。一般来说,肺梗塞是由于小栓子堵塞远端的小的肺动脉所致。

非血栓性原因也可导致PE

症状和体征

许多肺栓子较小,不会产生生理性影响,无症状。即使出现症状,也为非特异性,症状出现的频率及强度因肺血管阻塞的程度和基础心肺功能而异。

栓子常引起

  • 急性呼吸困难

  • 胸膜炎性胸痛

呼吸困难休息时不明显,活动期间可加重。

很少一般症状包括

  • 咳嗽

  • 咯血

在高龄患者,可能以精神状态改变为首发症状。

大面积肺栓塞可能出现低血压、心动过速、轻度头痛/晕厥前状态,晕厥或心搏骤停。

PE最常见的体征

  • 心动过速

  • 呼吸急促

少见者为低血压,第2心音(S2)亢进--由于肺动脉收缩增强(P2)导致,和啰音或哮鸣音。在右心室衰竭,扩张颈内静脉和一个右室扩大可能是显而易见的,并且无论有无三尖瓣返流都可以听到右室奔马律(第三心脏声音[存在S3])。

如果没有基础原因,发热通常为低热。

肺梗死时主要表现为胸痛(主要是胸膜性疼痛),偶尔出现咯血。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压引起右心衰竭的症状体征,包括活动性呼吸困难、易疲劳、数月至数年后发生的外周水肿。

急性PE患者也可有 深静脉血栓形成 的症状(例如疼痛,肿胀,和/或一个下肢或手臂的红肿)。但是这样的症状往往不存在。

诊断

  • 高度可疑

  • 评估可能性(根据临床表现,包括脉氧测定和胸部X片)

  • 根据以上评估结果行进一步检查

诊断PE并非易事,因其症状和体征均不特异,且诊断方法没有100%敏感性和特异性。当患者存在呼吸困难、胸痛、咯血、轻度头痛,或晕厥等非特异性症状时,最重要的是进行鉴别诊断。因此,下列患者的鉴别诊断时应该考虑怀疑PE

  • 心肌缺血

  • 心脏衰竭

  • COPD急性发作

  • 气胸

  • 肺炎

  • 败血症

  • 急性冠脉综合征(镰状细胞病)

  • 急性焦虑症-过度通气

原因不明性心动过速可能是一个线索。在高龄患者表现为心跳过速或精神状态改变时也要考虑肺栓塞。

最初评估要包括脉氧和胸片,心电图,ABG,或两者可有助于排除其他诊断(例如,急性心肌梗塞)。胸片通常是非特异性的,但是可以显示:肺不张、局部浸润、单侧膈肌抬高或胸腔积液。局部血管标志缺失(Westermark征)、周围性的楔形影(Hampton峰)或右下肺动脉扩张(Palla征)等典型表现可提示诊断,但不常用,因其敏感性很低,特异性亦不明确。胸部X片也可用于排除肺炎。PE所致肺梗死可能被误诊为肺炎。

脉氧测定可快速评估氧合;低氧血症是PE的体征之一,也要检查是否为其他疾病。动脉血气分析表现为肺泡-动脉(A-a)血氧分压差增加或低碳酸血症,所有这些检查都有较好的敏感性,但无一具有特异性。但对于有呼吸困难或心跳过速,而脉氧检测又没有低氧血症的病人,动脉血气分析是必要的。氧饱和度可能是正常由于小的凝块的负担,或代偿换气过度;一个非常低PaCO2 与ABG计量检测所可以证实过度换气。

心电图最常见心动过速、不同的ST-T异常,但并非PE的特异性表现({blank} PE的心电图)。S1Q3T3S1Q3T3或新出现的右束支传导阻滞可提示右室压力急剧升高对右室传导的影响;这些表现为特异性,但不敏感,仅发生于约5%的病人。可出现电轴右偏(R > SV1)和肺性P波。V1~V4导联也可发生T波倒置。

PE的心电图

心电图显示窦性心动过速,心率110次/分;S1Q3T3和R=S 出现在V1导联。

PE的心电图

临床可能性

心电图和胸部X线所见结合病史和体格检查即可评估PE的临床可能性。临床预测分数,如Wells评分,经修订的日内瓦评分,或肺栓塞排除标准(PERC)评分,可帮助临床医师评估急性PE存在的机率。这些评分系统包括了各种临床因素,结合起来根据评分判断PE概率(事前概率)。例如,Wells评分结果分为有可能或不太可能的PE。但是,对于PE的可能性的判断在某种程度上是主观性的。此外,和预测评分相比,有经验的临床医生的判断可以同样敏感,或甚至更敏感。如果患者具有1种或1种以上如下症状或体征,则需考虑PE,包括临床或胸片结果不能解释的呼吸困难、咯血、心跳过速、低氧血症。

检查前的概率估计可以指导下一步检查策略和对检查结果的分析。临床可能性低的病人不需要或只需要最少的附加检查(例如,D二聚体检查)。在这种情况下,一个阴性的 D-二聚体试验(<0.4微克/毫升)说明 PE 可能性非常小。如果临床高度怀疑PE, 病人的出血风险又很低,则在另外辅助检查确定诊断时立即给予抗凝血剂治疗。

诊断性检查;

  • 如果评分预测PE不可能,应该查D-二聚体。

  • 如果测试前的概率可能或D-二聚体结果升高,CT血管造影,或V / Q扫描(CT造影禁忌)

  • 有时腿或手臂超声就可以(避免肺部影像检查)

目前还无针对疑似急性肺栓塞普遍认可的最佳检查方案。用于诊断或排除PE最有用的测试是:

  • D-二聚体检测

  • CT血管成像

  • V/Q扫描

  • 多普勒超声扫描

D-二聚体是内源性纤溶过程的副产物,其水平升高提示近期有血栓形成。当预测概率被认为是不可能的,阴性D-二聚体水平(<0.4微克/毫升)对于诊断无PE是高度敏感的( 阴性预测值 > 95%;在大多数情况下,这样的结果排除PE的诊断是非常可靠的。然而,因为许多患者没有深静脉血栓(DVT)或PE但是D-二聚体水平高,因此,D-二聚体水平增高或PE可能时,进一步检查还是必要的。

CT血管造影 是用于诊断急性PE的优选的成像技术。它快速,准确,且灵敏度和特异性高。它也可以提供有关其他肺部疾病的详细信息(如证实为肺炎,而不是PE引起的缺氧或肋膜炎性胸痛)。虽然由于运动伪影造成质量差的扫描或对比度差制剂可限制检查的灵敏度,现在CT技术改进,采集时间已经缩短到小于2秒,可以获得呼吸困难病人静止的影像。扫描时间迅速,允许使用小剂量碘造影剂,减少了急性肾损伤的风险。

CT血管造影对PE在主肺动脉及肺叶和节段血管的敏感性最高。CT血管造影的敏感性在亚段血管栓子最低(所有PE的约30%)。然而,CT血管造影的敏感性和特异性随着技术的进步而不断改善。

V / Q扫描 在PE发现通气但无灌注部分肺。V / Q扫描时间比CT血管造影长,特异性低。然而,当胸部X线表现正常或接近正常,无显著潜在肺部疾病的存在,这是一个高度敏感度的测试。当肾功能不全不能使用造影剂时V / Q扫描是特别有用的。若患者病情太不稳定而不能进行CT扫描时,采用便携式扫描仪进行肺灌注显像也很实用。根据V/Q匹配的情况将结果定分为低度、中度、高度可能性的PE。完全正常的结果可基本排除PE,其准确率接近100%,但低度可能性者PE的几率仍有15%。灌注缺失也可发生于其他多种肺部疾病,(如,COPD、肺纤维化、肺炎及胸腔积液)肺血管炎,肺静脉闭塞性疾病,和结节病也可能发生类似PE灌注缺损。

中度可能的患者,有30到40%PE的概率;高度可能时,有80到90%PE的概率。要综合分析临床预测评分和扫描结果,以决定治疗或进一步检查。

多普勒超声对于发现腿和手臂血栓(特别是股静脉)来说是一种安全、无创、便携式检查。确定静脉不可压缩、多普勒证实血流减少,可发现存在凝块。该检查对血栓的敏感性>95%,特异性>95%。确认在小腿或髂静脉DVT可能更难。超声技术人员应该尽量扫描腘静脉以下到其三根分叉部。

股静脉内未发现血栓并不能排除其他部位血栓的可能性,但疑似深静脉血栓,但多普勒检查阴性患者无事件存活率>95%,因为血栓来源于其他部位的可能性很低。

虽然腿和手臂超声并不能明确诊断为PE,一项研究发现腿或腋-锁骨下栓子需要立即进行抗凝治疗,而一般不需要进一步诊断性检查,除非需要进行溶栓等进一步治疗。因此,对于有禁忌CT造影和V / Q扫描低度可能(例如,在患者具有异常胸x射线)的病情稳定患者在上下肢超声发现DVT之后可以停止进一步诊断评估。对于怀疑急性PE的患者,超声结果阴性还要进一步检查的。

经验与提示

  • 怀疑急性肺栓塞,超声检查无静脉血栓形成,不排除PE。

超声心动图可能显示在右心房或心室凝块,但它是最常用于急性肺栓塞的风险分层。RV扩张和运动功能减退的存在可能会建议需要更积极的治疗。

心脏标志物检查用于急性PE病人的死亡风险分层评估。怀疑或确诊PE时,通常检测心脏标志物。肌钙蛋白水平升高提示右室(有时左室)缺血。脑利钠肽及前利钠肽水平升高提示右室功能不全;但二者对于右室功能和PE特异性不高。

PE患者若没有明确的危险因素,则需考虑进行血栓症的检测,尤其对于那些年龄< 35 岁,反复发生PE或有阳性家族史的患者。

肺动脉造影 现在很少用于诊断急性PE,因为无创CT血管造影也有类似的敏感性和特异性。但是,在使用导管溶栓治疗的患者,肺血管造影用于评估导管放置的位置和在导管移除后评估治疗的成功性。肺动脉造影也用于联合右心脏导管检查评估慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者是否需要进行肺动脉内膜切除术。

预后

约10%的PE病人在出现症状几小时内死亡。不少患者临终前没有确诊。事实上,这些患者大多数没有疑诊过PE。降低死亡率的最佳方法包括

  • 提高诊断率(例如,通过包括PE的鉴别诊断时,患者存在非特异性但可疑症状或体征)

  • 提高快速诊断治疗的速度

  • 给有PE危险因素的患者适当的预防

PE存活者中极少一部分出现慢性但严重的血栓栓塞性疾病。抗凝治疗使PE的复发率降至约5%。

一般治疗

  • 支持性治疗

  • 抗凝

  • 有些情况下需要植入下腔静脉过滤器

  • 有时需要迅速减少血栓负荷

快速评估 用于需要支持疗法的患者。患者低氧血症,应给予氧气。由于大面积的PE导致低血压的患者,可以静脉输入0.9%的盐水。如果静脉输液不能充分提高血压时应使用升压药。

抗凝 是治疗PE的基本治疗, 低血压和右心功能障碍的患者可以通过溶栓或者取栓术来迅速减少血栓负荷 。抗凝禁忌或抗凝治疗过程中反复发生PE的患者可以考虑放置可回收的经皮下腔静脉滤器(IVCF)。

多数高度怀疑或确诊PE的患者应住院治疗至少24至48小时。异常生命体征或大面积或次大面积PE者需要住院治疗的时间更长。大量血栓负荷、右室障碍,和/或显著心动过速的患者入住ICU的指征应该放宽。

大面积PE通常需要入住ICU。偶然发现的PE或极小的血栓而且症状不明显者,如果生命体征平稳,并且门诊有一个合理的治疗和随访方案的话,可以在门诊治疗。

抗凝

急性PE患者进行初始抗凝随后进行维持抗凝,以防止凝块延伸和进一步栓塞以及新凝块形成。如果我们强烈怀疑PE,只要出血风险是低的,急性肺栓塞抗凝治疗就应开始。否则,诊断后应尽快开始抗凝治疗。较小,亚段血管栓塞的治疗(特别是无症状,偶然发现栓子),其利弊目前尚无定论,有人提出危害可能超过获益。但是目前还是推荐治疗。抗凝治疗的主要并发症是出血,住院期间应密切观察患者出血倾向。

初始抗凝

初始抗凝 急性PE的选择包括

  • 静脉使用普通肝素

  • 皮下使用低分子肝素

  • 皮下使用磺达肝癸钠

  • 因子Ⅹa抑制剂(阿哌沙班和利伐沙班)

  • 肝素诱发的血小板减少症患者静脉使用阿加曲班

静脉注射普通肝素 的半衰期端(当为出血风险高时可以选择),并且可以用鱼精蛋白逆转其抗凝作用。{blank} 根据体重计算的肝素治疗剂量普通肝素必须初始给予大剂量,并随后按给药方案使用,使APTT达到正常值的1.5~2.5倍。因此,普通肝素治疗需要持续住院监测。此外,普通肝素的药物动力学是相对不可预测的,从而导致过度抗凝和不足抗凝和需要频繁调整剂量。然而,许多临床医师更喜欢这种静脉输注普通肝素的抗凝方案,尤其是当病人接受溶栓治疗或当患者出血风险较高时,因为一旦发生出血,普通肝素的短半衰期意味着停药后其抗凝效果可以迅速逆转。

根据体重计算的肝素治疗剂量

根据体重计算的肝素治疗剂量

皮下注射低分子量肝素与普通肝素相比,有不少优点。

  • 生物利用度高

  • 和同样按体重计算剂量的普通肝素相比,低分子肝素的抗凝效果更稳定可靠。

  • 操作方便(可每日给予皮下注射一次或两次)

  • 低出血风险

  • 治疗效果可能更好

  • 易于患者自我注射(减短住院时间)。

  • 和普通肝素相比,肝素诱导的血小板减少症发生风险较低。

在肾功能不全患者,需要减量({blank} 血栓栓塞性疾病治疗中低分子量肝素*的选择),后续治疗剂量的选择应通过检查血清Xa因子水平来决定(目标:在第4次剂量后3至4小时测量水平为0.5〜1.2 IU/ml)。低分子肝素禁用于严重肾功能不全患者(当肌酐清除率<30 mL/min)鱼精蛋白可以部分逆转低分子肝素的抗凝效果。

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血栓栓塞性疾病治疗中低分子量肝素*的选择

低分子肝素

治疗剂量

预防剂量

达肝素

100u/kg皮下注射每12小时1次,或200 u/(kg.d) †, ‡

2500–5000U每日1次

依诺肝素

1 mg/kg皮下注射每12小时1次或1.5 mg/kg皮下注射每日1次§

腹部手术后:40mg皮下注射每天1次;

髋关节置换手术后:40mg,皮下注射,每天一次或30mg,皮下注射,每12小时1次;膝关节置换后:30mg,皮下注射,每12小时1次

不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死:1mg/kg皮下注射每12小时1次。

其他不需手术病人(内科):40mg皮下注射每日1次

亭扎肝素

175 U/kg皮下注射每天1次(有或无PE的病人)

3500 U每天1次

*普通肝素的剂量见[XRef]。{blank} 根据体重计算的肝素治疗剂量

注意:虽然低分子量肝素可以经静脉滴注,但这种方式很少使用。当病人处于仰卧位时,一般选择在腹部皮下注射。

癌症患者治疗前30天,达肝素剂量是每天一次200单位/kg。

在肾功能不全的患者,依诺肝素剂量应重新评估。

§在肾功能不全患者(肌酐清除率<30毫升/分钟),依诺肝素的剂量必须减少或停止使用。

在肾功能不全患者,亭扎肝素需慎用,虽然没有具体的建议。

PE = 肺栓塞;sc=皮下注射

肝素治疗的副作用包括:

  • 出血

  • 血小板减少症(包括对可能发生血栓栓塞的使用肝素引起的血小板减少症)

  • 荨麻疹

  • 过敏反应(罕见)

过度肝素化引起的出血可按每5000U普通肝素最多50mg的鱼精蛋白静脉输注15~30分钟以上来逆转其抗凝作用对于低分子量肝素引起的肝素化过量,1mg鱼精蛋白溶于20ml生理盐水中静脉输注10~20分钟以上,但准确剂量未定,因为鱼精蛋白仅能部分中和低分子量肝素灭活凝血因子Ⅹa的作用。

磺达肝癸钠 是一种较新的Xa因子拮抗剂。它可以在急性深静脉血栓形成时代替肝素或低分子量肝素使用。它可以预防表浅的静脉血栓形成复发。效果类似于普通肝素。优点包括每天一次或两次的固定剂量使用,不需要抗凝监测,并且血小板减少症的风险较低。剂量(mg/(kg.d))<50kg:5mg;50-100kg:7.5mg;>100kg:10mg。如果肌酐清除是30-50ml/min,磺达肝葵钠剂量减半。当肌酐清除率<30 ml/min,该药禁忌使用。

其他较新的 Xa因子抑制剂, 阿哌沙班和利伐沙班有口服固定剂量的优点,被用作 维持抗凝剂, 无需监测抗凝效果。他们与其他少数药物产生不良相互作用,比如:唑类抗真菌药治疗和一些HIV治疗会增加Xa因子抑制剂药物浓度,而一些抗惊厥药和利福平会降低药物浓度。

肾功能不全患者剂量均需要减少。但是(不像肝素),如果发生出血没有解药对抗其抗凝效果。但是该类药物的半衰期比华法林短很多。如果出血加重,需要逆转,可以考虑4因子凝血酶原复合物和血液科会诊。这些药物对于合并心肺代偿失调的PE患者的安全性和有效性尚未明确。

直接凝血酶抑制剂 达比加群和Xa因子抑制剂依杜沙班也已证明可有效治疗急性深静脉血栓形成。然而,它们必须在5至10天肠外抗凝治疗后使用,并且尚未研究在PE初始治疗中可否单独使用。

最后,患者怀疑或证实肝素诱导的血小板减少症,静脉使用阿加曲班或皮下使用磺达肝葵钠可用于抗凝;重组水蛭素不再使用。较新的口服抗凝血剂还没有用于肝素诱导的血小板减少症。

维持抗凝

维持抗凝 可以降低凝块扩大或栓塞的危险,并减少新凝块形成的风险。维持抗凝药物的选择包括

  • 口服维生素K拮抗剂(美国用华法林)

  • 口服Xa因子抑制剂(阿哌沙班,利伐沙班,依杜沙班)

  • 口服凝血酶直接抑制剂(达比加群)

  • 皮下注射低分子肝素主要用于高风险的癌症患者或患者在使用其他抗凝剂时仍有反复PE。

华法林 是有几十年历史的的长期有效的口服抗凝血剂。在大多数患者,华法林和肝素(或磺达肝葵钠)通常同一天开始使用用初始抗凝治疗。治疗时肝素(或磺达肝葵钠)与华法林应重叠最少5天 直到INR达标(2.0至3.0)至少24小时。

华法林的主要缺点是需定期监测INR,频繁调整剂量,以及药物相互作用。医生给予华法林时应考虑多药的相互作用,特别是新加的药物。

出血是华法林治疗的最常见并发症,年龄>65岁、有合并症(特别是糖尿病、近期心梗、血细胞比容<30%、血肌酐>1.5 mg/dL)、有中风或胃肠道出血病史的病人危险度最高。出血可以用维生素K 2.5mg~10mg 静注或口服,在紧急情况下,还可以使用含有新鲜冰冻血浆或新的浓缩物制剂(凝血酶原复合物浓缩物)因子II(凝血酶原),因子VII,因子IX,因子X,蛋白C和蛋白S。维生素K可引起面红、局部疼痛,极少数情况下出现过敏反应。

华法林导致的组织坏死是华法林治疗的一个严重并发症。肝素诱导的血小板减少症患者,如果在血小板恢复之前开始使用华法林就会发生。基于这些考虑,以及更方便的口服抗凝药的开发,华法林的应用将会在未来几年大幅下降。

经验与提示

  • 患者服用华法林时,使用任何新的药物都应检查潜在的相互作用。

抑制Xa因子的口服抗凝药 阿哌沙班和利伐沙班,可同时用于初始和维持抗凝治疗({blank} 口服抗凝药).这些药物剂量固定且无需监测抗凝效果,所以使用比华法林更方便。但是(不像肝素和华法林),一旦发生出血没有解药对抗其抗凝效果。在临床试验中,与华法林相比,利伐沙班和阿哌沙班的大出血率显著降低。

依杜沙班,另一个Xa因子抑制剂,可用于治疗急性深静脉血栓形和PE,以及维持抗凝治疗。肝素或低分子量肝素初始治疗5至10天后,可以使用依杜沙班。

直接凝血酶抑制剂达比加群也可以用于维持抗凝治疗。肝素或低分子量肝素初始治疗5~10天后,可以使用达比加群。

在初始治疗时依杜沙班和达比加群需要联合肝素治疗的原因仅仅是因为在临床试验中是这样执行的。达比加群或依杜沙班的引起的临床相关出血比华法林低。作为维持治疗使用依杜沙班或达比加群具有和Xa抑制剂阿哌沙班和利伐沙班相同的优点和缺点。

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口服抗凝药

用药

剂量

备注

因子Ⅹa抑制剂

阿哌沙班

10mg 每天2次, 口服7天

然后5mg每天两次

依杜沙班

60mg 口服,每天1次

如果肌酐清除率15-50ml/kg,或者体重≤60kg,则使用30mg 口服,每天1次

起初5-10天需要肝素治疗。

肌酐清除率<15mL/min时不能使用依度沙班

磺达肝葵钠

<50kg:5mg 每天一次

50-100kg:7.5mg 每天一次

>100kg:10mg 每天一次

肌酐清除率是30-50ml/min:磺达肝素剂量减半。

肌酐清除率<30mL/min,该药禁忌使用。

利伐沙班

15mg,每天两次,与食物同服,21天

然后20mg 每天一次,与食物同服

当肌酐清除率<30ml/min时不应用利伐沙班治疗深静脉血栓。

因子IIa(凝血酶)抑制剂

达比加群

150mg 口服 每天2次

起初5-10天需要同时使用肝素治疗。

当肌酐清除率<30ml/min时不应用达比加群治疗深静脉血栓。

目前也有关于阿司匹林作为长期维持治疗的研究。结果证明其效果在安慰剂和其它抗凝剂之间。

抗凝持续时间

PE维持抗凝治疗的时间决定于各种因素(例如,PE的危险因素,出血风险),短至3个月,长至终生。如果是由明显的一过性危险因素(如,制动,近期手术,外伤)引起的PE,只需要3个月抗凝治疗无诱因、风险因素持续存在(例如,癌症,血栓形成倾向症)以及复发性PE在长期抗凝中获益,而出血风险不高。

出血的危险因素包括

  • 年龄> 65岁

  • 出血史

  • 血小板减少症

  • 抗血小板治疗

  • 抗凝控制不佳

  • 频繁跌倒

  • 肝衰竭

  • 滥用酒精

  • 近期手术

  • 活动能力下降

  • 中风史

  • 糖尿病

  • 贫血

  • 癌症

  • 肾衰竭

低出血风险:没有出血的危险因素;中度出血风险:有一个危险因素;高度出血风险:有两个或更多的危险因素。

快速减少血栓负荷

对急性PE合并低血压者(大面积PE)要考虑经导管药物溶栓治疗或手术取栓。适用于有低血压以及需要使用升压药的患者。也适用于:收缩压<90mmHg持续至少15分钟的血流动力学障碍。

虽然轻度右室障碍(根据临床,心电图或超声心动图检查判断)只需抗凝治疗,但如果严重右室功能障碍即使没有低血压也可能需要溶栓治疗或血栓切除术。

系统性溶栓治疗

溶栓药物以组织型凝血酶原激活物阿替普酶(组织血纤维蛋白溶酶原激活剂,tPA)、链激酶或尿激酶行溶栓治疗提供了一种快速恢复肺动脉血流的无创方式,但仍有争议,因为其长期收益没有明显超过出血危险。多数专家认为如果患者有血流动力学障碍时,应该予以系统性溶栓治疗,尤其是当血流动力学障碍很明显时。虽然目前没有针对系统性溶栓对改善次大面积PE患者生存率的前瞻性随机研究,一些专家建议:当病人存在许多或大血块、非常严重的右心室功能不全、严重的心动过速、显著低氧血症、和其他伴随问题如在腿部剩余血栓、肌钙蛋白增高、和/或BNP增高等等情况时可以溶栓。其他人则认为溶栓治疗只应用于大面积肺栓塞病人。

溶栓绝对禁忌证:

  • 既往出血性脑卒中

  • 一年内有缺血性卒中

  • 任何部位的活动性外部或内部出血

  • 2个月内颅内损伤或手术

  • 颅内肿瘤

相对禁忌证包括:

  • 近期手术(≤10天)

  • 出血体质(如肝功能不全)

  • 妊娠

  • 近期穿刺过不可压迫的大静脉(如锁骨下或颈内静脉)

  • 近期的股动脉插管(如≤10天)

  • 消化性溃疡或其他会增加出血危险的状况

  • 严重高血压(收缩压>180mmHg或舒张压>110mmHg)

除非同时并发脑出血,对于大面积PE危及生命的情况,即使存在“溶栓绝对禁忌”有时也会给与溶栓治疗。对于有溶栓相对禁忌症的患者,是否进行溶栓治疗要视具体情况而定。

系统性溶栓药物包括链激酶、尿激酶、阿替普酶({blank} 系统性溶栓方案)。

目前尚未证实哪种药物溶栓效果最好。由于链激酶可以导致过敏和发热反应,并且在应用时需要持续至少12-24小时,所以现在很少使用。另外,与其他药物相比,阿替普酶输注时间较短,因此是目前最常用的。替奈普酶治疗急性肺栓塞的研究也一直在进行。在美国,系统性溶栓时,溶栓治疗初始负荷剂量后停止肝素使用。然而,在欧洲,一般继续使用肝素,但难以证明哪种方法更好。

表格
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系统性溶栓方案

用药

标准方案

阿替普酶*

100mg连续输注2小时

链激酶

250,000 U静脉输注30min

然后,100,000 U/h 静脉输注24h

尿激酶

4400 U/kg 静脉输注10分钟

然后,4400 U/(kg.h) 静脉输注 12小时

*一些数据表明,低剂量的阿替普酶(50mg IV)和100mg IV的标准剂量一样有效,而且出血风险降低。

如果发生出血,可以用冷沉淀或新鲜冰冻血浆逆转。可以压迫正在出血部位的血管。系统性溶栓导致的出血风险使得导管溶栓的应用大大增加,因为导管溶栓时需要使用的溶栓药物剂量可以大大减少。

导管治疗

通过导管直接治疗PE(溶栓,取栓),将导管直接放置于肺动脉破坏或溶解血栓。用于治疗大面积PE。在次大面积PE的治疗适应症也在逐渐增加。迄今为止有前瞻性随机临床试验,发现和单独抗凝相比,经导管介入治疗的患者,其RV/LV比值在24小时时明显改善。与全身溶栓相比,导管溶栓的安全性和有效性正在研究中。

基于导管的PE溶栓治疗: 通过右心脏导管和肺动脉造影确认导管到达大的近端血栓部位直接使用溶栓药。目前广泛使用高频低能超声以帮助溶栓药物的到达血栓部位。超声通过分解纤维蛋白丝和促进溶栓药物渗透到血栓内部来加速溶栓进程。

其他技术包括 导管直接旋转吸取栓术, 有时还联合使用体外循环。与系统性溶栓和导管溶栓不同的是,导管旋转吸取血栓术不同之处在于需要一个较大内径的导管,被吸出的血液必须回输到静脉(通常股静脉)。有腔静脉、右心房、右心室血栓,并且非常近端的急性肺栓塞是最好的适应症。不管使用什么其他疗法,静脉-动脉体外膜肺氧合(ECMO)可以用作重症急性PE患者抢救手段。

手术取栓术

手术取栓术仅适用于:经支持治疗后仍有低血压(补液和吸氧后收缩压仍小于90mm Hg或需要升压药物治疗),或有心跳和呼吸骤停风险的PE病人。如果有溶栓禁忌可考虑手术取栓,也可根据当地的资源和经验在手术取栓前尝试导管直接旋转吸取血栓。手术取栓似乎提高大面积PE患者的生存率,但没有被广泛使用。经导管溶栓/栓塞移除,还是手术取栓的选择取决于当地的资源和经验。

预防

预防急性血栓栓塞

预防PE意味着预防深静脉血栓(DVT);预防的必要性取决于病人的危险因素。包括:

  • 手术类型和时长

  • 伴随疾病,包括癌症和血液高凝状态

  • 中心静脉导管放置

  • DVT或PE的病史

对卧床、外科手术特别是骨科手术后的病人,预防措施尤其有益,而且大多数此类病人可在血栓形成前被发现({blank} 血栓形成的风险评估)。预防药物包括小剂量普通肝素、低分子量肝素、华法林、磺达肝素、口服抗凝剂(利伐沙班、阿哌沙班、达比加群)加压装置、弹力加压长筒袜。

药物或预防装置的选择原则取决于多种因素:病人群体,危险因素,出血等禁忌症,费用及使用是否方便。美国胸科医师学会发表了在手术和非手术患者及妊娠期急性深静脉血栓的预防,包括预防持续时间的全面的循证医学的建议(The American College of Chest Physicians Guidelines on Prevention of Thrombosis).并且研究了不同人群的预防必要性。

手术类型、病人的具体因素决定了DVT的风险。独立危险因素包括

  • 年龄 60岁

  • 既往DVT或PE病史

  • 癌症

  • 麻醉超过2小时

  • 卧床休息 4天

  • 性别为男性

  • 住院时间≥2天

  • 败血症

  • 妊娠或产后状态

  • 中心静脉通路

  • BMI> 40

Caprini评分广泛用于评估手术患者深静脉血栓形成危险分层和预防必要性({blank} 血栓形成的风险评估).

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血栓形成的风险评估

危险因素

评分

年龄(岁)

41–60

1

60–74

2

≥ 75

3

手术

住院期间小手术

1

在过去1个月内大手术

1

住院期间关节镜手术

2

目前住院期间大手术持续> 45分钟

1

目前住院期间腹腔镜手术持续> 45分钟

2

目前住院期间择期腿部主要关节置换术

5

伴随情况

静脉曲张

1

炎症性肠病

1

腿部出现水肿

1

肥胖(BMI> 25)

1

急性心肌梗死

1

前1个月内心脏衰竭

1

前1个月内败血症

1

前1月内严重的肺部疾病*

1

肺功能异常(如慢性阻塞性肺病)

1

中心静脉通路

2

癌症(现在或以前)

2

DVT / PE病史

3

血栓的家族史

3

凝血因子V Leiden突变

3

凝血酶原20210A基因突变

3

血清同型半胱氨酸升高

3

狼疮抗凝物阳性

3

抗心磷脂抗体增高

3

肝素诱发的血小板减少症

3

其他先天性或获得性血栓形成倾向

3

前1个月内中风

5

前1个月内多发创伤

5

前1月内急性脊髓损伤/麻痹

5

制动

正卧床休息(内科患者)

1

卧床休息> 72小时

2

前1个月内的石膏固定

2

前1个月内的髋部,骨盆,或小腿骨折

5

女性的其它危险因素

口服避孕药、激素替代治疗

1

前1个月内妊娠或生产

1

不明原因的死胎史,反复自然流产(≥3),早产与毒血症或生长受限的婴儿

1

其他

其他危险因素

1

包括肺炎在内的严重肺病。

血栓家族史是最易遗漏的危险因素。

其他危险因素包括体重指数> 40,吸烟,糖尿病需要 胰岛素治疗, 化疗,输血,以及手术时长> 2小时。

来自Gould MK, Garcia DA, Wren SM等,在非骨科手术病人VTE的预防。抗栓治疗和血栓预防,第9版。美国胸科医师学会循证医学临床指南。Chest141(2_suppl):2012,e227S。

BMI =体重指数; COPD =慢性阻塞性肺疾病; DVT =深静脉血栓形成; PE =肺栓塞。

基于风险评估评分决定是否进行DVT预防({blank} 根据Caprini评分采取预防措施).如何选择适当的预防措施,包括从早期下床活动到使用肝素,取决于风险评分。

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根据Caprini评分采取预防措施

分数

危险性

预防

0

非常低

早期下床活动

1–2

低度危险

间断加压装置(SCD)

3–4

中度

每8小时使用肝素或低分子肝素+/- SCD

≥ 5

高度危险

肝素或低分子肝素 + SCD

肺栓塞预防的药物方案

药物治疗以防止深静脉血栓形成,通常在手术后开始,以防止术中大出血。然而术前预防也有效。

普外科手术:低剂量普通肝素 5000U,每8~12小时1次,持续7~10天,或直到病人能完全下床活动。未接受手术的制动病人以5000U皮下注射每8-12小时1次直到下床活动。

低分子肝素预防深静脉血栓形成 时的剂量选择取决于具体的药物(依诺肝素,达肝素,亭扎肝素)。低分子量肝素用于预防DVT和PE的效果至少和低剂量肝素相当。

磺达肝葵钠2.5mg皮下注射,每天1次,可用于骨科手术或其他情况,可达到低分子肝素一样的疗效。磺达肝葵钠是Xa因子的选择性抑制剂。

在髋关节或膝关节置换术时,华法林2mg~5mg每日1次以维持INR于2~3时的剂量通常安全有效。它仍然被一些骨科医生用于这些患者的预防治疗,但越来越多地被使用较新的口服抗凝剂取代。

利伐沙班, 口服Xa因子抑制剂,在全膝关节或髋关节置换术的患者用于预防急性DVT / PE。剂量为10mg 每天一次 口服。它在其他患者(手术和非手术)的使用,目前正在研究中。

阿哌沙班, 口服Xa因子抑制剂,也被用于全膝关节或髋关节置换术的患者DVP/ PE的预防。剂量为2.5mg 每天两次 口服。和利伐沙班一样,在其他类型患者中的使用,目前正在研究中。

肺栓塞的预防设备

下腔静脉滤器、间歇气压疗法(也称为连续加压装置,SCD)和弹力长筒袜可以单独或联合药物有效预防PE。是否这些设备可以单独使用或组合使用取决于具体情况。

下腔静脉滤器(IVCF)对于腿部有DVT的病人能有效预防PE,但长期放置IVCF会导致相应的并发症。如果PE复发可能危及生命时,使用IVCF利大于弊的。但是,目前关于这方面的临床研究很少。过滤器适应症:

  • 确诊DVT和抗凝禁忌

  • 尽管足量抗凝剂抗凝仍有DVT复发(或栓子)

  • 将要进行肺动脉内膜剥脱术

  • 心肺功能差,不能耐受小栓子脱落形成肺栓塞(偶尔发生)。

由于静脉侧支的形成可能为血栓提供新的通道,滤器也会形成血栓,因此仍然会有PE的风险,所以有反复DVT或有不可控制的DVT危险因素的患者者仍需抗凝治疗。一般通过颈内静脉或股静脉导管放置滤器,最佳位置是滤器恰好位于肾静脉入口下方。大多数IVCF是可以移除的。在很少的情况下,滤器可能在静脉内游走,甚至到达心脏,这时候需要取出并重新放置。滤器上还有可能形成血凝块,堵塞血管,引起双侧腿部静脉淤血(如急性疼痛性蓝肿)、下肢缺血和急性肾衰竭。

间歇气压疗法( IPC)和SCDs规律地给予小腿和(或)大腿外源性压迫。其对预防小腿DVT的效果好于近端DVT其单独使用不足以预防髋关节或膝关节置换术后患者术后DVT。往往用于其它低风险手术患者,或者DVT风险低但出血风险高的内科患者。理论上来讲,对于有潜在DVT但是没有接受DVT预防治疗的病人,使用IPC可诱发PE。

分级弹力加压袜 很可能比外部气压疗法效果较差,但有一项系统分析表明,在术后病人,压力袜将DVT的发生率由对照组的26%降至13%。

肺栓塞的预防选择

外科术后有DVT / PE高风险的患者,建议使用低剂量普通肝素,低分子肝素,或适量的华法林。

在髋关节或膝关节的手术之后,还可以使用利伐沙班和阿哌沙班等新型口服抗凝剂。这些药物是安全有效,而且不需要像华法林一样需要频繁验血来监测抗凝水平。

对于 全髋关节置换, 患者应在术后服用抗凝药35天。对DVT/PE和出血的危险性均极高的病人,临时置入IVCF是可选择的预防性措施。

还有一类静脉血栓高风险病人是择期神经外科手术、急性脊髓损伤及多发性外伤的病人。考虑到颅内出血的风险,神经外科病人通常使用物理方法(SCDs和弹性袜)预防血栓形成,此外,低分子肝素也是可以考虑的替代措施。对高危病人,联用SCDs和LMWH比单用一种更有效。有限的数据支持在脊髓损伤或多发伤时联用SCDs、弹性袜和低分子肝素。极高危病人可以考虑放置暂时IVCF。

急性内科患者,可以使用低剂量肝素,低分子量肝素,或磺达肝素。当抗凝治疗禁忌时,可用SCDs、弹性袜或二者联用。中风病人可用低剂量的常规肝素或低分子肝素;SCD、弹性袜或二者联用可能有效。

关键点

  • 急性肺栓塞是一种常见和有潜在致命性的疾病。

  • 大多数死于急性PE的患者甚至都没有被疑诊过,因此临床怀疑和确诊PE非常重要。

  • 由于抗凝治疗可以提高生存率,因此当确诊或高度怀疑PE时应给予抗凝治疗。

  • 大面积PE和某些次大面积PE患者应考虑溶栓治疗或血栓切除术。

  • 应对所有有血栓风险的住院患者考虑给予预防深部静脉血栓形成(包括PE)的措施。

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