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α1-抗胰蛋白酶缺乏症

作者:

Robert A. Wise

, MD, Johns Hopkins University School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 1月 2017| 内容末次修改日期 1月 2017
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α-1抗胰蛋白酶缺乏是肺部先天性缺乏一种主要的抗胰蛋白酶,即α-1抗胰蛋白酶,这将导致蛋白酶介导的组织破坏增加和成人肺气肿。异常的α-1抗胰蛋白酶在肝内沉积可导致儿童和成人的肝脏疾病。血清α-1抗胰蛋白酶水平<11μmol/L(<80mg/dL)可确诊。治疗措施为戒烟、使用支气管舒张剂、早期治疗感染,以及在某些病例中采取α1-抗胰蛋白酶替代治疗。严重的肝病需要肝移植。其预后主要与肺损伤程度有关。

病理生理

α-1抗胰蛋白酶是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(一种抗蛋白酶),其主要作用是保护肺脏免受蛋白酶介导的组织破坏。大部分α-1抗胰蛋白酶由肝细胞及单核细胞合成,并通过循环被动扩散入肺;其次,部分由肺泡巨噬细胞和上皮细胞产生。循环血液中,α-1抗胰蛋白酶的蛋白构象(及其功能)和数量由亲代等位基因的共显性表达决定;已通过蛋白酶抑制剂(PI*)表型鉴定和描述出超过90种不同的等位基因。

肝脏

某些变异的等位基因遗传引起α-1抗胰蛋白酶分子构象改变,导致其在肝细胞内聚合并滞留。肝细胞内积聚的异常α1-抗胰蛋白酶分子使10%~20%的病人出现新生儿胆汁淤积性黄疸;其余病人或许能够降解异常蛋白,但确切的保护机制不明。约20%的新生儿期肝脏受累病人在儿童期发生肝硬化。约10%的儿童期无肝脏病变者成人后发生肝硬化。肝脏受累增加了肝癌的风险。

肺部

在肺内,α-1抗胰蛋白酶缺乏增加了中性粒细胞弹性蛋白酶的活性,促进组织破坏导致肺气肿(特别是在吸烟者,因为香烟烟雾也增加蛋白酶活性)。α1-抗胰蛋白酶缺乏引起的COPD估计占所有病例的1%~2%。α1-抗胰蛋白酶缺乏最常引发早期肺气肿,吸烟者肺部受累的症状体征比不吸烟者出现更早,但二者均极少在25岁以前发病。某些支气管扩张的病人患有 α1-抗胰蛋白酶缺乏症

其他组织

其他可能与α1-抗胰蛋白酶变异有关的疾病包括脂膜炎 (一种皮下组织的炎症性疾病)、致命性出血α1-抗胰蛋白酶突变使其从中性粒细胞弹性蛋白酶转变为凝血因子抑制剂)、动脉瘤、 溃疡性结肠炎、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性血管炎和肾小球疾病。

分类

正常的PI表型是PI*MM。超过95%的严重α1-抗胰蛋白酶缺乏并肺气肿的患者是Z等位基因纯合子(PI*ZZ),其α1-抗胰蛋白酶水平约为30~40mg/dL(5~6μmol/L)。人群中的发病率为1/1500~1/5000。大多为北欧裔的白种人,在亚洲人和黑色人种中Z等位基因极少见。虽然在PI*ZZ病人中常见肺气肿,但许多不吸烟且为PI*ZZ的患者即使有典型的COPD家族史也未出现肺气肿。PI*ZZ吸烟者的预期寿命较PI*ZZ非吸烟者短,而PI*ZZ非吸烟者的预期寿命又短于PI*MM的非吸烟者和吸烟者。与正常人相比,不吸烟的PI*MZ杂合子的FEV1随年龄快速下降的可能性更高。

其他罕见表型有PI*SZ和两种等位基因不表达的类型:PI*Z-null及PI*null-null( α1-抗胰蛋白酶缺乏症的表型表达)。null表型患者血清中几乎检测不到α1-抗胰蛋白酶。罕见突变者的血清α1-抗胰蛋白酶水平正常但无功能。

表格
icon

α1-抗胰蛋白酶缺乏症的表型表达

表型

血清α1-抗胰蛋白酶水平

患肺气肿的风险

PI*ZZ

13.6~38mg/dL(2.5~7 μmol/L)

PI*MZ

92~179mg/dL(17~33 μmol/L)

轻微升高

PI*SZ

43.5~87mg/dL(8~16 μmol/L)

轻度升高

PI*SS

81.5~179mg/dL(15~33 μmol/L)

轻微升高

PI*null-null

0

PI*Z-null

0~27mg/dL(0~5 μmol/L)

PI*MM

109~261mg/dL(20~48 μmol/L)

正常

症状和体征

肝脏受累的婴儿在出生后一周内出现胆汁淤积性黄疸和肝肿大;黄疸常在2~4月龄时消退。肝硬化可出现于儿童期或成年后(肝硬化的症状体征和 肝细胞肝癌手册的其他章节讨论)。患有肺气肿的成人,症状和体征与COPD一致,包括呼吸困难、咳嗽、喘息及呼气相延长。

患者肺部病变的严重程度在不同表型患者之间差异很大,并且和吸烟情况及其他因素有关。有些PI*ZZ吸烟者的肺功能可保持正常,而有些PI*ZZ非吸烟者的肺功能可严重受损。无论是否吸烟,人群普查中发现的PI*ZZ者(即无临床症状和肺部疾病者)的肺功能普遍好于有肺部疾病的PI*ZZ者。气流阻塞多见于伴有哮喘、反复呼吸道感染、职业性粉尘暴露及有肺病家族史的男性患者。

脂膜炎是皮下软组织的炎症性疾病,表现为质硬、触痛、皮色改变的斑块或结节典型者位于下腹部、臀部或大腿。

诊断

  • 血清α1-抗胰蛋白酶水平

  • 基因表型

有下列表现者应怀疑α1-抗胰蛋白酶缺乏症

  • 45岁前出现肺气肿的吸烟者

  • 任何年龄出现肺气肿而无职业性暴露的非吸烟者

  • 胸片主要表现为下肺气肿者

  • 有肺气肿或无法解释的肝硬化家族史者

  • 有α-1-抗胰蛋白酶缺乏症家族史者

  • 有脂膜炎者

  • 有黄疸或肝酶升高的新生儿

  • 有无法解释的支气管扩张或肝脏疾病者

放射免疫扩散法测得血清α1-抗胰蛋白酶水平<80mg/dL(<15μmol/L)或比浊法测得血清α1-抗胰蛋白酶水平<50mg/dL(<9μmol/L),诊断即可成立。α1-抗胰蛋白酶检测水平低下的患者,需要基因表型分析进一步确诊。

预后

总体而言,从不吸烟的严重α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者仅有中等程度的肺功能受损,而预期寿命正常。α1-抗胰蛋白酶缺乏症最常见的死因是肺气肿,其次为肝硬化(常伴发肝癌)。

治疗

  • 支持治疗

  • 对于肺部疾病,常采用α1-抗胰蛋白酶替代治疗

肺部疾病的治疗采用纯化的人源α1-抗胰蛋白酶(60mg/kg静脉注射大于45~60分钟,每周1次;或250mg/kg静脉注射4~6小时,每月1次【仅限于合用】),可维持血清α1-抗胰蛋白酶水平高于80mg/dl(正常值的35%)的目标保护性水平。因为肺气肿使肺结构永久改变,治疗无法修复已破坏的肺结构或改善肺功能,但可以阻止病变进展。治疗费用较高,故仅用于有两个异常等位基因,肺功能轻至中度异常,血清α1-抗胰蛋白酶水平低的、确诊的不吸烟患者。不适用于病情严重者,以及一个或两个等位基因正常者。

戒烟、使用支气管舒张剂、早期治疗肺部感染对于有肺气肿的α1-抗胰蛋白酶缺乏症病人尤其重要。

对小于 < 60岁且病情危重者,应考虑肺移植。采用肺减容术治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏的肺气肿仍有争议。

基因治疗仍处于研究中。

肝脏病变的治疗主要是支持治疗。肝脏病变是由酶加工异常而非酶缺乏引起的,因此酶替代治疗无效。肝衰竭病人可采用肝移植

脂膜炎的治疗尚无定论。糖皮质激素、抗疟药、四环素均有应用。

关键点

  • 如果患者有不明原因肺气肿、肝脏疾病(尤其是新生儿)、脂膜炎,或支气管扩张症,应高度怀疑α1抗胰蛋白酶缺乏症

  • 血清α1-抗胰蛋白酶<80mg/dL(<15μmol/L)可诊断,基因分型可证实。

  • 采用纯化的人α1-抗胰蛋白酶治疗特定患者(两个等位基因均异常,肺功能轻至中度异常,血清α1-抗胰蛋白酶水平低的不吸烟患者)。

  • 如果出现肝功能衰竭,可考虑肝移植。

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