Von Hippel-Lindau综合征(VHL)是一种神经皮肤综合征,发生在36,000人中的1人,并且作为具有可变外显率的 常染色体显性性状 常染色体显性遗传 单基因引起的遗传性疾病(孟德尔遗传病)是最容易分析,也是研究得最充分的。如果一种性状的表达仅需要一个拷贝的基因(单个等位基因),那么这个性状被认为是显性的。如果一个性状的表达需要二个拷贝的基因(双等位基因),那么这个性状被认为是隐性的。X连锁的疾病是一个例外。由于男性通常没有配对的等位基因来代偿在X染色体上的大部分等位基因,因此即使该症状是隐性的,X染色体上的等位基因在男性亦会表达。也存在其他例外,如... Common.TooltipReadMore 遗传。 这 VHL 基因是位于 3 号染色体 (3p25.3) 短臂上的肿瘤抑制基因。 已经在Von Hippel-Lindau综合征患者中鉴定了该基因中的超过1500种不同的突变。在20%的受影响人群中,异常基因似乎是一种新的突变。
Von Hippel-Lindau综合征最常见的病因
小脑血管母细胞瘤
视网膜血管瘤
肿瘤,包括 嗜铬细胞瘤 嗜铬细胞瘤 嗜铬细胞瘤是一种由肾上腺嗜铬细胞构成的分泌儿茶酚胺的肿瘤,可引起持续性或阵发性高血压。引起持续的或者突发性的高血压。诊断依靠血或尿中儿茶酚胺类物质的测定,影像检查,特别是影像检查,特别是CT或MRI有助于肿瘤定位。治疗为尽可能摘除肿瘤。可用于控制血压的药物为alpha-阻滞剂,通常与beta-阻滞剂合用。 (亦见 肾上腺功能概述) 嗜铬细胞瘤分泌的儿茶酚胺类物质包括去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和多巴,其比例可有不同。... Common.TooltipReadMore 和囊肿(肾,肝,胰,或生殖道),可以发生在其他器官。约10%的Von Hippel-Lindau综合征的患者在内耳中发展为内淋巴肿瘤,威胁性听力。发生 肾细胞癌 肾细胞癌 肾细胞癌是最常见的肾脏肿瘤。症状包括血尿、腰痛、可触及的肿块和不明原因的发热(FUO)。然而,症状往往不存在,所以诊断通常是偶然发现。根据CT或MRI和偶尔靠活检明确诊断。治疗方法包括早期患者行手术治疗,靶向治疗,对晚期患者通常是试验性治疗或姑息治疗。 肾细胞癌(RCC),是一种腺癌,占原发性肾脏恶性肿瘤的90%~95%。其他少见的原发性肾脏肿瘤包括移行细胞癌、 Wilm瘤(常见于儿童)和肉瘤。... Common.TooltipReadMore 的风险随年龄增加而增加,并且按年龄60可高达70%。
表现通常出现在10岁和30岁之间,但可以提早出现。
VHL的症状和体征
Von Hippel-Lindau综合征的症状取决于肿瘤的大小和位置。症状可能包括头痛,头晕,乏力,共济失调,视力模糊,血压偏高。
通过直接眼底镜检查,发现视网膜血管瘤,会表现为从盘面外围的肿瘤肿胀的静脉扩张动脉。这些血管瘤通常无症状,但如果他们都集中和放大,他们可能会导致视野的重大损失。这些肿瘤的视网膜脱离,黄斑水肿,青光眼的风险增加。
未经处理的Von Hippel-Lindau综合征可能会导致失明,脑损伤或死亡。小脑血管母细胞瘤或肾细胞癌的并发症,通常会导致死亡。
VHL的诊断
直接眼底镜检
中枢神经系统成像,通常MRI
有时分子遗传学检测
当满足以下标准之一时,可诊断为 Von Hippel-Lindau 病:
VHL 家族史和存在 ≥ 1 个 VHL 肿瘤(视网膜、脑或脊髓血管母细胞瘤;嗜铬细胞瘤;肾细胞癌;或胰腺内分泌肿瘤)
没有已知 VHL 家族史的患者中有两个或多个特征性 VHL 肿瘤
如果临床特征不确定,也可以通过使用分子遗传学检测来确定诊断 VHL 基因突变。
如果在患者中鉴定到Von Hippel-Lindau综合征基因的特异性突变,则应进行遗传测试以确定是否有风险家族成员也具有该突变。
VHL的治疗
手术或有时放射治疗
对于视网膜血管瘤,激光凝固或冷冻治疗
定期监测
Von Hippel-Lindau综合征的治疗通常包括外科手术,在肿瘤有害前将其切除。手术切除嗜铬细胞瘤;有时需要继续 治疗高血压 治疗 高血压是指静息时收缩压或(和)舒张压的持续升高(收缩压≥130mmHg,舒张压≥80mmHg)。病因不明的高血压(原发性高血压)比较常见。有明确病因的高血压(继发性高血压)通常是由原发性醛固酮增多症引起的。睡眠呼吸暂停、慢性肾脏疾病、肥胖或肾动脉狭窄是继发性高血压的其他原因。通常没有明显症状,除非重... Common.TooltipReadMore 。肾细胞癌通过手术切除;晚期癌症可能对 药理治疗 姑息治疗 肾细胞癌是最常见的肾脏肿瘤。症状包括血尿、腰痛、可触及的肿块和不明原因的发热(FUO)。然而,症状往往不存在,所以诊断通常是偶然发现。根据CT或MRI和偶尔靠活检明确诊断。治疗方法包括早期患者行手术治疗,靶向治疗,对晚期患者通常是试验性治疗或姑息治疗。 肾细胞癌(RCC),是一种腺癌,占原发性肾脏恶性肿瘤的90%~95%。其他少见的原发性肾脏肿瘤包括移行细胞癌、 Wilm瘤(常见于儿童)和肉瘤。... Common.TooltipReadMore 有反应。有些肿瘤是可以通过聚焦高剂量射线来进行治疗的。
Belzutifan 是一种口服缺氧诱导因子 2 alpha 抑制剂,现在可用于不需要立即手术切除的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺内分泌肿瘤的成年患者。 推荐剂量为每天一次口服 120 mg。 这种药物可以使用直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
通常情况下,视网膜血管瘤的治疗都采用激光光凝或冷冻治疗,以保护视力。
正在研究使用普萘洛尔来减小血管瘤的尺寸。
筛查以检查并发症和早期治疗可以改善预后。
并发症的筛查
如果满足VHL的诊断标准,应定期筛查患者以检查Von Hippel-Lindau综合征的并发症,因为早期检测是预防严重并发症的关键。
常规监测应包括以下内容(1 筛查参考文献 Von Hippel-Lindau综合征是一种罕见的遗传性神经皮肤疾病,特点是多器官的良性或恶性肿瘤。使用临床标准和/或分子遗传学检测进行诊断。治疗是用手术或有时放射治疗,或对于视网膜血管瘤,激光凝固或冷冻治疗。 Von Hippel-Lindau综合征(VHL)是一种神经皮肤综合征,发生在36,000人中的1人,并且作为具有可变外显率的 常染色体显性性状遗传。 这 Common.TooltipReadMore ):
每年病史和体格检查
从婴儿期开始每年进行散瞳检查以筛查视网膜血管母细胞瘤
从 2 岁开始每年监测血压以筛查嗜铬细胞瘤
从 5 岁开始每年测量尿液或血浆分离的变肾上腺素以筛查嗜铬细胞瘤
从 11 岁开始每 2 年进行一次脑和脊髓 MRI 以筛查中枢神经系统血管母细胞瘤
从 11 岁开始每 2 年进行一次听力检查以筛查内淋巴囊肿瘤
从 15 岁开始每 2 年进行一次腹部 MRI 或超声检查,以筛查肾细胞癌、嗜铬细胞瘤和胰腺肿瘤
不符合 VHL 诊断标准但有种系突变或未经检测但属于 VHL 患者的一级和二级家庭成员的人也应使用以下方法进行筛查:
每年对神经系统症状以及视力和听力问题进行评估
每年进行一次眼部检查以寻找眼球震颤、斜视和白色瞳孔
年度血压监测
筛查参考文献
1.Maher ER: Von Hippel-Lindau disease.Curr Mol Med 4(8):833–842, 2004. doi: 10.2174/1566524043359827