结节性硬化综合症(TSC)是一种神经皮肤综合征,发生于6000名儿童中的1名;85%的病例涉及控制错构瘤蛋白产生的TSC1基因(9q34)或控制块茎产生的TSC2基因(16p13.3)的突变。这些蛋白质作为生长抑制剂。双亲之一患有结节性硬化综合症,则子代发生该病的几率为50%。然而,新突变占三分之二的病例。
结节性硬化综合症的患者具有在不同年龄和多个器官中表现的肿瘤或异常,包括
脑
心脏
眼睛
肾脏
肺部
皮肤
中枢神经系统结节 中断神经回路,引起发育迟缓和认知障碍,并可引起癫痫发作,包括 婴儿痉挛 婴儿痉挛症 婴儿痉挛症癫痫发作特点是突然间的双臂向前屈曲,躯干前屈,后伸的腿,和脑电图高峰节律紊乱。治疗方法是促肾上腺皮质激素,口服皮质类固醇或维加巴肽。 婴儿痉挛症持续几秒钟,每天可多次重复。他们通常发生在<1岁的儿童儿童年龄到大约5岁时,癫痫发作常自发地缓解,但可以换成其他类型的癫痫发作。 病理生理学是未知的,但是,婴儿痉挛症可反映正常内皮层和脑干。 通常,婴儿痉挛发生在严重的脑部疾病和发育异常的婴儿中,这些异常通常已被认可。这些疾病可能... Common.TooltipReadMore 。有时结节生长并阻碍脑脊液从侧脑室流出,造成单侧 脑积水 脑积水 脑积水是脑脊液过多,引起脑室腔扩大和/或颅内压增高。表现可包括增大的头部,囟门隆起,烦躁,嗜睡,呕吐和癫痫发作。对于囟门开放的新生儿和小婴儿,依据超声检查进行诊断,而对于较大的婴儿和儿童,则采用CT或MRI检查进行诊断。治疗方案的范围从观察到外科手术,视严重程度和症状的进展而定。 脑积水是由于颅腔内过多液体积聚产生压力,导致颅骨异常增大。 脑积水是造成新生儿异常头大的最常见原因,可因脑脊液流动受阻(梗阻性和重吸收功能损害(交通性脑积水)... Common.TooltipReadMore 。有时,结节经历恶性变性成神经 胶质瘤 神经胶质瘤 胶质瘤是起源于脑实质的原发性肿瘤。症状多种多样且因部位而异,表现为局灶性神经功能缺损、脑病或癫痫发作。诊断主要基于 MRI,包括标准 T1 和 T2 加权成像,最好采用钆增强,然后进行分子分析活检。治疗包括手术切除、放射治疗,对于某些肿瘤可以给予化疗。切除很少治愈。 神经胶质瘤包括 星形细胞瘤 少突胶质细胞瘤 多形性胶质母细胞瘤 Common.TooltipReadMore ,特别是 室管膜下巨细胞星形细胞瘤 星形细胞瘤 星形胶质细胞瘤是由星形胶质细胞发展而来的中枢神经系统肿瘤。诊断取决于MRI治疗方法包括手术切除结合化疗。放疗很少用于治疗低级别肿瘤,通常用于治疗高级别类型肿瘤。 星形胶质细胞是星形胶质细胞,形成了脑实质的很大一部分,并根据其在中枢神经系统中的位置发挥各种功能。星形细胞瘤范围从低级别无痛肿瘤(最流行的)到恶性高级别肿瘤。 作为一个群体,星形细胞瘤是最常见的 儿童中枢神经系统肿瘤,约占小儿中枢神经系统肿瘤的... Common.TooltipReadMore 。
心脏肌瘤 可能发生产前,有时导致新生儿心力衰竭。 这些heng'wen肌瘤往往随着时间消失,通常不会在儿童或成年后引起症状。
肾肿瘤(血管瘤)可能在成人中进展, 多囊肾 常染色体显性遗传多囊肾病 (ADPKD) 多囊肾病(PKD)是遗传性肾囊肿形成性病变,引起两侧肾脏逐渐增大,有时可进展至肾衰竭。所有此病几乎均由家族性基因突变造成。症状和体征包括腰痛和腹痛、血尿、高血压。通过超声和CT检查进行诊断。肾衰竭前进行对症治疗,进展至肾衰竭后需行透析和肾移植。 见: 肾脏囊肿性疾病概要 多囊肾病(PKD)的遗传是 常染色体显性 隐性 Common.TooltipReadMore 病可在任何年龄发展。肾脏疾病可能导致高血压。
肺部病变,如 淋巴管平滑肌瘤 淋巴管平滑肌瘤病 淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是整个肺、肺血管、淋巴管和胸膜中平滑肌细胞的不活跃渐进的生长。该病极少见,且发生于年轻女性。症状是呼吸困难、咳嗽、胸痛和咯血;常见自发性气胸。根据症状和胸片结果可疑诊,并通过高分辨率CT确诊。预后不确定,但疾病缓慢进展,常数年后引起呼吸衰竭和死亡。主要的治疗是西罗莫司或肺移植。 淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一种罕见疾病,大多累及20~40岁女性,白种人的危险性最高。LAM影响... Common.TooltipReadMore ,可能进展,特别是在少女。
TSC的症状和体征
表现的严重程度差别很大。通常存在皮肤损伤。
患有CNS损伤的婴儿可能存在一种称为 婴儿痉挛症 婴儿痉挛症 婴儿痉挛症癫痫发作特点是突然间的双臂向前屈曲,躯干前屈,后伸的腿,和脑电图高峰节律紊乱。治疗方法是促肾上腺皮质激素,口服皮质类固醇或维加巴肽。 婴儿痉挛症持续几秒钟,每天可多次重复。他们通常发生在<1岁的儿童儿童年龄到大约5岁时,癫痫发作常自发地缓解,但可以换成其他类型的癫痫发作。 病理生理学是未知的,但是,婴儿痉挛症可反映正常内皮层和脑干。 通常,婴儿痉挛发生在严重的脑部疾病和发育异常的婴儿中,这些异常通常已被认可。这些疾病可能... Common.TooltipReadMore 的癫痫发作类型。受影响的儿童也可能有其他类型的发作, 智力障碍 智力障碍 智力障碍指智力明显低于平均水平(通常智商<70~75)并伴有下述>2种适应功能障碍(沟通、自我指导、社交技能、自立能力、应用社会资源和自我保护能力),以及对支持的明显需求。这些患儿需要教育管理、家庭安慰和社会支持。 智力残疾被认为是神经发育障碍。神经发育障碍是在儿童早期出现的基于神经的病症,通常在学校入学之前并且损害个人,社会,学术和/或职业功能的发展。他们通常涉及获取,保留或应用特定技能或信息集的困难。神经发育障碍可能涉及以下一... Common.TooltipReadMore , 自闭症 孤独症 孤独症是一种神经发育紊乱,特征性表现为社会关系异常和社交障碍,重复刻板行为,以及智力发育的不平衡,其中大多数病例智力发育迟缓。症状开始于儿童早期。尽管有证据表明基因遗传起一定作用,大多数儿童的病因尚不清楚;在一些患者中,这些疾病可能与某种疾病有关。诊断根据发育史和行为观察。行为治疗和药物治疗相结合。 自闭症谱系障碍代表被认为是神经发育障碍的一系列神经发育差异。 神经发育障碍是儿童早期出现的神经基础疾病,通常在入学前出现,影响个人、社会、... Common.TooltipReadMore , 学习障碍 学习障碍概述 学习障碍指根据智力水平预期的学习成绩和实际水平有明显差异的情况。学习障碍包含了在专心或注意力、语言发育、视觉和听觉信息处理方面的障碍和不足。诊断需要进行智能、教育、语言、医学和心理方面的评价。治疗以教育为主结合药物、行为和心理治疗。 学习障碍被认为是一种神经发育障碍。神经发育障碍是在儿童早期出现的基于神经的病症,通常在入学前。这些疾病损害个人,社会,学术和/或职业功能的发展,并且通常涉及获取,保留或应用特定技能或信息集的困难。这些疾病可... Common.TooltipReadMore ,或 行为问题 儿童行为问题概述 很多儿童和青少年行为问题困扰着父母或其他成人。 如果这种行为或行为方式频繁发生、持续存在或适应困难(表现为情绪不成熟、社会能力和认知能力不足),则有显著临床意义。 严重的行为问题可能被称为 精神障碍(例如, 对立违抗性障碍, 行为障碍)。... Common.TooltipReadMore 。
视网膜无色斑和视网膜错构瘤很常见,在眼底镜下可见。
永久牙齿中牙釉质的点蚀是常见的。
皮肤表现包括:
早期灰白叶型斑发生于婴儿期或儿童早期
面部血管纤维瘤(皮脂腺瘤)于儿童后期发生
先天性鲨革斑(病变类似橘子皮),通常位于后背
皮下结节
牛奶咖啡斑
甲下纤维瘤可见于任一儿童期和成年早期
TSC的诊断
临床标准
皮肤损伤的识别
受影响的器官成像
分子遗传学检测
2012年国际结节性硬化综合征共识大会确定了确定或可能诊断TSC的主要和次要标准(1 诊断参考文献 结节性硬化综合征是一种显性遗传性疾病,以多种器官发生肿瘤(常为错构瘤)为特征。 诊断需要特定的临床标准和受影响器官的影像学。 治疗是对症治疗,或者,如果中枢神经系统肿瘤正在生长,则使用西罗莫司或依维莫司进行药物治疗。 必须定期监测患者以检查并发症。 结节性硬化综合症(TSC)是一种神经皮肤综合征,发生于6000名儿童中的1名;85%的病例涉及控制错构瘤蛋白产生的 Common.TooltipReadMore ;看到 国际结节性硬化综合症(TSC)诊断TSC共识会议标准表 国际结节性硬化综合症(TSC)诊断标准的共识会议 )。
根据这些标准,明确诊断结节性硬化综合症需要以下任何一项:
通过分子遗传学检测鉴定TSC1或TSC2的致病突变
两个主要特征,或是一个主要特征外加≥2个次要特征
根据这些标准对结节性硬化综合症进行可能的诊断需要以下内容:
1个主要特征或≥2个次要特征
进行身体检查以检查典型的皮肤损伤。应进行眼底检查以检查视网膜斑块。
当胎儿超声检测到心脏heng'wen肌瘤或当婴儿痉挛发生时,可怀疑结节性硬化综合症。
常规产前超声可以显示心脏和颅脑异常。受累器官需行MRI和超声进一步确诊。
可进行特定的遗传检测。
诊断参考文献
1.Northrup H, D Krueger D, and on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group: Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference.Pediatr Neurol 49(4):243–254, 2013.doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001
TSC 的预后
预后取决于症状的严重性。轻度症状的婴儿通常做得很好,生活寿命长,生活有生命力;严重症状的婴儿可能有严重的残疾。
无论严重程度如何,大多数儿童持续发展进步
TSC的治疗
对症治疗
艾罗莫司或西罗莫司
结节性硬化综合症治疗包括对症治疗和特异性治疗:
皮肤损害可以给与皮肤磨削术或激光治疗
对于神经行为问题:行为管理技术或药物
对于因肾问题造成的高血压:抗高血压或手术移除增长的肿瘤
对于发育迟缓:特殊学校或职业治疗法
对于恶性肿瘤和一些良性肿瘤:依维莫司或雷帕霉素
尽管到目前为止他们只被批准用于治疗 室管膜下巨细胞星形细胞瘤 星形细胞瘤 星形胶质细胞瘤是由星形胶质细胞发展而来的中枢神经系统肿瘤。诊断取决于MRI治疗方法包括手术切除结合化疗。放疗很少用于治疗低级别肿瘤,通常用于治疗高级别类型肿瘤。 星形胶质细胞是星形胶质细胞,形成了脑实质的很大一部分,并根据其在中枢神经系统中的位置发挥各种功能。星形细胞瘤范围从低级别无痛肿瘤(最流行的)到恶性高级别肿瘤。 作为一个群体,星形细胞瘤是最常见的 儿童中枢神经系统肿瘤,约占小儿中枢神经系统肿瘤的... Common.TooltipReadMore ,越来越多的证据表明口服西罗莫司及其衍生物依维莫司可用于预防和治疗结节性硬化综合症的大部分并发症。这些药物已经在一些病人身上被证明可以缩小大脑结节、心脏横纹肌瘤(太大而不能切除)、面部病变和减轻癫痫发作。外用西罗莫司可能有助于面部血管纤维瘤(1 治疗参考文献 结节性硬化综合征是一种显性遗传性疾病,以多种器官发生肿瘤(常为错构瘤)为特征。 诊断需要特定的临床标准和受影响器官的影像学。 治疗是对症治疗,或者,如果中枢神经系统肿瘤正在生长,则使用西罗莫司或依维莫司进行药物治疗。 必须定期监测患者以检查并发症。 结节性硬化综合症(TSC)是一种神经皮肤综合征,发生于6000名儿童中的1名;85%的病例涉及控制错构瘤蛋白产生的 Common.TooltipReadMore )。使用这些药物治疗结节性硬化综合症和其他并发症的研究正在进行中。
育龄成人和青少年应提供遗传咨询。
并发症的筛查
所有患者应定期筛查以及早发现结节性硬化综合症的并发症。
通常,完成以下操作:
MRI的头部至少每3年检查颅内并发症(如SEGAs)
肾脏超声检查或腹部MRI检查肾脏肿瘤,学龄儿童每3年一次,对受影响的成人一生中每1至2年一次
对于≥ 18 岁的女孩,每年筛查劳力性呼吸困难和呼吸急促,每 5 至 10 年筛查一次高分辨率 CT 以筛查淋巴管肌瘤病
定期对儿童进行神经心理测试和行为筛查,以帮助制定在学校和行为干预方面的支持计划
对于患有心脏横纹肌瘤的无症状儿童和青少年,至少每 3 年进行一次超声心动图检查
必须继续定期监测,直到心脏横纹肌瘤消退。
临床监测也很重要,有时会提示更频繁的测试。头痛,技能损失或新种类的发作的发展可能是由中枢神经系统结节的恶性变性或生长引起的,并且是神经成像的指征。
治疗参考文献
1.Darling T: Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC).JAMA Dermatol 154(7):761–762, 2018.doi: 10.1001/jamadermatol.2018.0465