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家族性地中海热

作者:

Apostolos Kontzias

, MD, Stony Brook University School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 2月 2017| 内容末次修改日期 2月 2017
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家族性地中海热是一种以反复发热和腹膜炎为特征的遗传性疾病,有时伴有胸膜炎、皮肤病变、关节炎,罕见有心包炎。可发展有肾脏淀粉样变,最终导致肾衰竭。地中海地区居民的后代较之其他种族更常受累。即使可以进行遗传学检查,诊断该病仍高度依赖临床表现。对几乎所有的病人,预防性秋水仙碱治疗可以防止急性发作和淀粉样变。经过治疗预后较好。

家族性地中海热(FMF)主要发生于有地中海地区血统的人群,主要是西班牙犹太人、北非阿拉伯人、亚美尼亚人、土耳其人、希腊人和意大利人。但是其他人群中(例如,北欧犹太人、古巴人、比利时人)已发生足够多的病例,应引起警惕,需在家系不典型时排除诊断。大约50%病人有家族史,常常包括同胞。

病因

家族性地中海热是由于MEFV基因在16号染色体短臂上的变异造成的,呈常染色体隐性遗传MEFV基因正常情况下编码一种称之为pyrin的蛋白,该蛋白表达在中性粒细胞。推测该蛋白的作用是减缓炎症反应,可能是通过抑制中性粒细胞的活性和趋化性。基因变异产生有缺陷的pyrin分子;有假设认为少量的,未知的免疫促发因素在正常情况下可以被正常的pyrin蛋白监视出,但是变异了的pyrin蛋白则无法行使功能。临床后果是产生一种腹腔内和其他部位自发的以中性粒细胞为主导的炎症反应。

症状和体征

家族性地中海热的发病通常是在5~15岁之间,也可能提前或延迟,甚至在婴儿期发病。反复发作没有固定的规律。通常持续24~72小时,但可能持续更长时间。发作频率为2次/周到1次/年(最常见的是每2~6周1次)。怀孕或有淀粉样变时其严重度和发作频率降低。自发性缓解可能持续数年。

主要临床表现是发热高达40°C,通常并发腹膜炎。大约95%的患者有腹痛(常常开始于某一部位,接着扩展到全腹),每次发作的严重程度不尽相同。发作高峰期可有肠鸣音减少、腹膨隆、肌卫及反跳痛,体格检查难以与消化道穿孔鉴别。因此有些病人在确诊前就已经进行了剖腹手术。随着膈肌被波及,可能出现胸部夹紧感,一侧或双侧肩痛。

家族性地中海热的其他表现包括急性胸膜炎(30%)、关节炎(25%),常常波及膝关节、踝关节和髋关节;小腿部丹毒样皮疹,以及阴囊肿胀和由睾丸鞘膜炎症引起的疼痛。心包炎非常罕见。家族性地中海热的胸膜、滑液和皮肤的临床表现出现的频率在不同的群体有很大区别,美国比其他地区要低很多。

尽管急性发作期症状严重,大多数的患者仍迅速恢复并且保持无病,直到下次发作时。

家族性地中海热的并发症

最显著的长期并发症是

  • 由淀粉样蛋白在肾脏沉淀导致的慢性肾衰竭。

淀粉样沉淀也可出现在消化道、肝脏、脾脏、心脏、睾丸和甲状腺。

家族性地中海热造成1/3的女性不育和自然流产,因为腹腔盆腔粘连形成,干扰受孕。家族性地中海热的女性中,约20~30%的孕妇以胎儿丢失为结局。

诊断

  • 临床评估

  • 基因检测

家族性地中海热的诊断主要依据临床,但是现在可以进行遗传学检查,特别是在非典型的病例的评价上是很有帮助的。然而,目前的基因检测不是万无一失的;有些患者的表型是明确的家族性地中海热只有一个单一的突变基因或偶尔没有明显pyrin突变。

非特异的发现包括伴中性粒细胞为主的白血病计数升高,红细胞沉降率、C反应蛋白和纤维蛋白原也增高。24小时尿蛋白>0.5g考虑有肾脏淀粉样变。

鉴别诊断包括急性间歇性卟啉病遗传性血管性水肿伴发腹部症状,反复发作性胰腺炎和其他的遗传性反复发热。

治疗

  • 秋水仙碱

预防性秋水仙碱0.6mg口服,每天两次(某些病人需要每天四次,其他的单次剂量)可以使得85%的病人完全恢复或明显改善。若疾病发作或亚临床炎症持续存在,应增加秋水仙碱使用剂量。对潜伏发病、发作较慢的病人,可到开始症状发作时再应用秋水仙碱,开始0.6mg口服,每小时1次,共4个小时;接着每2小时1次,共4个小时;接着每12小时1次,共48个小时。在发作高峰时开始使用秋水仙碱很难奏效。儿童通常需要成人的剂量以达到有效的预防。预防性秋水仙碱的广泛性应用已经导致淀粉样变性和随后肾衰竭的发病率大幅度降低。

秋水仙碱增加受累女性的不孕和流产的风险;怀孕时服用,不增加致畸事件的风险。对秋水仙碱缺乏反应常常是由于不能遵从治疗计划,但也注意到其和循环中单核细胞中的秋水仙碱浓度下降有关。对于无反应者的替代疗法包括anakinra100mg,皮下注射,1次/天,rilonacept2.2mg/kg,皮下注射,每周一次;或是canakinumab150mg,皮下注射,每4周一次(1)。

有时可以给予罂粟碱缓解疼痛,但应注意避免成瘾。

治疗参考文献

  • 1.Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever.Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016.doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690.

关键点

  • 家族性地中海热是有助于调节中性粒细胞的炎症反应的蛋白质的常染色体隐性突变所引起的。

  • 具有地中海地区的遗传起源的人更常受累(但不限于)。

  • 病人有短暂发作的发热,腹痛,有时有其他症状,如胸膜炎,关节炎和皮疹。

  • 肾淀粉样变,有时会造成肾功能衰竭,这是最常见的并发症,但预防性使用秋水仙碱能够提供保护,防止淀粉样变性。

  • 诊断依据临床,但不典型病例则考虑基因检测。

  • 每天使用秋水仙碱能够显著保护大多数患者免于发作,但一些患者给予需要免疫调节剂如阿那白滞素,利纳西普或康纳单抗。

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