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新生儿胆汁淤积症

作者:

William J. Cochran

, MD, Geisinger Clinic

最后一次全面审校/修订者 3月 2020| 内容末次修改日期 3月 2020
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胆汁淤积症是指胆红素排泌障碍引起的结合胆红素增多症和黄疸。病因多种多样,可以根据实验室检查、肝胆管的影像学检查、有时需要肝脏活检和手术来诊断。治疗随病因而异。

1/2500足月婴儿发生胆汁淤积症。它被定义为直接胆红素> 1mg/dL (> 17.1 micromole/L)。胆汁淤积症从来不是正常的,需要进行评估。

病因

胆汁淤积症( 黄疸)的病因可分为肝内和肝外管道的病变所致或两者兼而有之。

胆汁淤积的肝外原因

最常见的肝外原因为:

  • 胆道闭锁(美国活产婴儿的发病率估计为1/12000;1)。

胆道闭锁发生的原因是肝外胆管进行性硬化导致的胆管系统梗阻。在大多数情况下,胆道闭锁在出生后数周出现,可能在肝外(有时是肝内)胆管的炎症和瘢痕形成之后。它在出生时很少存在于早产儿或新生儿中。引起炎症反应的原因尚不清楚,但已有多种感染性微生物参与其中,包括呼吸道肠道病毒3型和巨细胞病毒

胆道囊肿很少表现为新生儿胆汁淤积。 这些囊肿在常染色体隐性多囊肾病患者中更常见 (2).

胆汁浓缩综合征也可能是新生儿肝外胆汁淤积的原因,更常见于囊性纤维化的婴儿。

胆汁淤积肝内病因

肝内原因可以是感染性,同种异体性,代谢/遗传或毒性。

感染 可引起胆汁淤积。感染可能是病毒(例如,单纯疱疹病毒巨细胞病毒风疹), 细菌(例如,革兰氏阳性和革兰氏阴性菌血症,致的尿路感染)或寄生虫大肠杆菌导(例如,弓形体病)。接受父母营养的新生儿败血症也可导致胆汁淤积。

妊娠期同种免疫性肝病 涉及跨胎盘转运母体IgG抗体,其可诱导补体介导的膜攻击复合物,以致破坏胎儿肝脏。

代谢原因 包括许多先天性代谢缺陷半乳糖血症酪氨酸血症α1抗胰蛋白酶缺乏症,脂质代谢紊乱,胆汁酸缺陷,线粒体疾病脂肪酸氧化缺陷。其他遗传缺陷包括Alagille综合征,囊性纤维化和关节挛缩-肾功能障碍-胆汁淤积(ARC)综合征。还有许多基因突变干扰胆汁正常生成和排泄并引起胆汁淤积;所得疾病被称为进行性家族性肝内胆汁郁积。

有毒的 原因 主要是由于在极早产新生儿或短肠综合征婴儿的长时间使用肠外营养。

新生儿肝炎综合征(巨细胞肝炎),通常是新生儿肝脏的一种炎症。其发病率已经降低,并且变得很少,因为改进的诊断研究能够鉴定胆汁淤积的具体原因。

病因学参考

  • 1.Zagory JA, Nguyen MV, Wang KS: Recent advances in the pathogenesis and management of biliary atresia.Curr Opin Pediatr 27(3):389–394, 2015.doi: 10.1097/MOP.0000000000000214.

  • 2.Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al: Pathobiology of inherited biliary diseases: A roadmap to understand acquired liver diseases.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16(8):497–511, 2019.doi: 10.1038/s41575-019-0156-4.

病理生理

胆汁淤积症患儿最主要的是胆汁排泌障碍,导致血液中结合胆红素增多,胃肠道(GI)胆盐减少。胆盐缺乏可导致脂肪和脂溶性维生素吸收不良(维生素A、D、E、K),引起维生素缺乏症、营养不良和生长发育障碍。

症状和体征

胆汁淤积通常在出生后2周内出现。表现为黄疸,伴有尿色加深(结合胆红素增多)、白陶土粪便、肝脏肿大。如果胆汁淤积持续存在,则常有慢性瘙痒,还会有脂溶性维生素缺乏的症状和体征,生长缓慢。

如果潜在病因引起肝纤维化和肝硬化,则出现门脉高压、腹水以及食管胃底静脉曲张所致的上消化道出血。

诊断

  • 总胆红素和直接胆红素

  • 肝功能检查

  • 代谢性,感染性和遗传性病因检查

  • 肝脏超声检查

  • 肝胆扫描

  • 偶尔行肝脏活检,手术胆道造影或基因检测。

(另请参见北美儿科胃肠病,肝病和营养学会和欧洲儿科胃肠病,肝病和营养学会 guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants.)

任何出生2周后出现黄疸的婴儿均应评估胆汁淤积,包括总胆红素和直接胆红素水平。一些专家主张,母乳喂养的黄疸婴儿在3周龄之前不需要进行评估。最初的方法应该是针对可治疗疾病的诊断(例如 肝外胆道闭锁,早期外科手术干预治疗可改善短期预后)。

根据总胆红素和直接胆红素测值区分胆汁淤积的类型。需要一些检查来进一步评估肝功能,包括白蛋白,游离血清胆红素测定、肝酶活性测定,凝血酶原时间/部分凝血活酶时间(PT/PTT)测定和氨水平(见胆汁淤积的检测)。一旦证实胆汁淤积,需要检查以确定病因( 新生儿胆汁淤积的诊断性评估),和吸收不良的证据(如脂溶性维生素E、D、K和A含量低,或PT延长,提示维生素K水平低)。

表格
icon

新生儿胆汁淤积的诊断性评估

病因

检查

肝功能不全

白蛋白,氨,PT/PTT,AST,ALT,GGT,总胆红素和直接胆红素(见胆汁淤积症检测

感染

尿液培养,TORCH滴度,HIV筛查和其他肝炎(甲肝,乙肝和丙肝)

内分泌病

汗液氯化物检测, 新生儿筛查测试回顾

新生儿筛查,减少尿液中的底物(例如,半乳糖)(见半乳糖血症的诊断

血清α1-抗胰蛋白酶水平、α1-抗胰蛋白酶表型检测

胆汁合成方面的遗传学疾病

尿液和血液中的胆汁酸浓度

尿液有机酸,血清氨,血清电解质(另见遗传代谢疾病的检测

同种免疫性肝病

胎儿死亡和/或既往有胆汁淤积的婴儿的产科病史回顾

甲胎蛋白,铁蛋白,血脂分析

ALT=丙氨酸氨基转移酶;AST = 天冬氨酸转氨酶; GGT=γ-谷酰胺转酞酶;凝血酶原时间/部分凝血活酶时间=PT/PTT; TORCH=弓形体病、其他病原体、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒;TSH=促甲状腺激素。

腹部超声检查通常是首次检查;它是无创的,可以评估肝脏大小和胆囊和胆总管的某些异常。但是,它是非特异性的。还应进行使用羟基亚氨基二乙酸的肝胆扫描(HIDA扫描);肠道造影剂的排泄排除胆道闭锁,但胆道闭锁,严重的新生儿肝炎和其他胆汁淤积的原因可能导致胆汁排泄不足。患有胆汁淤积症的婴儿在接受HIDA扫描前,通常要服用苯巴比妥5天,以增加排尿量。

当没有做出诊断时,肝活检通常相对较早地进行,有时进行手术切除胆管造影术。胆道闭锁患儿门脉胆管扩张,肝脏纤维化。新生儿肝炎综合征以小叶紊乱和多核巨细胞为特征。同种免疫性肝病的特征在于肝铁储备增加。

预后

胆道闭锁是一种进行性病变,若不治疗则数月后导致肝功能衰竭、门脉高压性肝硬化,一岁内死亡。

胆汁淤积的预后因特定疾病的不同而不同,其预后的范围从完全良性的结局到导致肝硬化的进展性疾病。

新生儿肝炎综合征引起的胆汁淤积(尤其是特发性)通常可逐渐缓解,但持续的肝功能损害可导致肝脏衰竭及死亡。

若不及早干预,同种免疫性肝病的预后差。

治疗

  • 治疗特定的病因

  • 补充维生素A,D,E和K

  • 中链甘油三酯

  • 有时熊去氧胆酸治疗

(另请参见北美儿科胃肠病,肝病和营养学会和欧洲儿科胃肠病,肝病和营养学会 joint position paper on nutritional support of children with chronic liver diseases.)

特异性的疗法针对的是其病因,新生儿肝炎综合征没有特殊治疗。早期给予营养支持治疗,补充维生素A、D、E、K。配方奶喂养的婴儿给予大量在胆盐缺乏时更易吸收的中链脂肪酸。需要足够的热量;婴儿每天可能需要>130卡热量。有胆汁流出的患儿,可给予熊去氧胆酸10~15mg/kg,每天1~2次,可以减轻瘙痒。

推测婴儿有胆道闭锁需要用术中胆道造影进行手术探查。如果证实胆道闭锁,应该进行肝门肠吻合术(Kasai术)。理想的情况是,该手术应该在出生后1~2个月内进行。过了该时间,预后将显著恶化。然而,许多患儿术后仍存在明显的慢性问题,包括持续胆汁淤积,逆行性胆管炎和发育停滞,从而导致晚期死亡。预防性抗生素(例如,甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑)通常在术后一年使用,以预防行性胆管炎。即使给予合理的治疗,很多患儿最终发展为肝硬化,需要肝脏移植。

因为同种异体免疫性肝脏疾病没有确定的标志和/或测试,如果没有明确诊断,需要考虑早期用静脉用丙种球蛋白(IVIG)或交换输血治疗以逆转正在进行的肝损伤。

关键点

  • 有许多新生儿胆汁淤积的遗传和获得性原因,导致胆红素排泄的失败,从而导致过量的结合胆红素。

  • 新生儿胆汁淤积通常出现在出生后2周内;婴儿黄疸,常伴有深色尿,无胆色粪和肝肿大。

  • 从肝脏实验室检测,超声检查和肝胆扫描开始,并做病因检查,有时包括肝活检。

  • 治疗具体原因并给予支持性护理,包括补充脂溶性维生素和高中链甘油三酯和含有足够的卡路里的配方。

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