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男性儿童性腺功能减退

作者:

Andrew Calabria

, MD, Perelman School of Medicine at The University of Pennsylvania

最后一次全面审校/修订者 2月 2017| 内容末次修改日期 2月 2017
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男性性腺机能减退是睾丸激素,精子或二者的产生同时减少,或者较为罕见的对睾酮的反应降低,导致 青春期延迟, 生殖功能不全,或两者兼而有之。诊断是通过测量血清睾酮、黄体生成素和卵泡刺激素,以及用人绒毛膜促性腺激素或促性腺激素释放激素进行刺激试验。治疗视病因而定。

分类

性腺功能减退分为三种类型:原发性、继发性和雄性激素的反应异常(主要由于雄激素受体功能缺陷)。

原发性性腺功能减退

原发性(高促性腺激素)性腺功能减退,损害Leydig细胞减少雄激素 睾酮产生,或曲细精管受损,导致少精或无精以及促性腺激素升高。

最常见的原因是Klinefelter综合征,其他原因是性发育障碍,包括:性腺发育不全综合征(罕见)、隐睾症、双侧无睾症、Leydig细胞发育不良、Noonan综合征、强直性肌营养不良。罕见原因包括因腮腺炎,睾丸扭转,使用烷化药物的化疗和创伤引起的睾丸炎。

Klinefelte综合征是与47,XXY核型相关的曲细精管发育不全,其中额外的X染色体通过母体获得,或者在较小程度上获得父本减数分裂不分离。该综合征通常在青春期,当性发育不足被注意到,或是稍后在不孕不育的检查时被发现。诊断依据促性腺激素水平升高、 睾酮水平低于正常值下限。

性别决定和性腺发育错误, 如性腺发育不全(46,XX或46,XY)和性发育的睾丸和卵巢性疾病,代表罕见形式的男性性腺功能减退。它们可能导致男性或低维生素的男性表型,出生时模糊的生殖器,以及一定程度的睾丸和精原细胞衰竭。

隐睾症单侧或双侧的睾丸下降不全,病因不明([XRef])。病因通常不清楚。如果一个睾丸未下降,精子数可能会略低,但如果两个睾丸都未下降,精子数几乎总是非常低。

双侧无睾症(消失试验综合征)该试验假定睾丸是存在的,但在出生或孕后期被吸收。这些患者有正常的外生殖器和正常的wolffian结构但缺乏苗勒氏管。因此可以肯定在胚胎形成的最初12周睾丸组织分化时,睾丸是存在的,而且也产生 睾酮和苗勒抑制因子。

Leydig细胞发育不良先天性Leydig细胞缺乏导致部分发育或模糊的外生殖器。虽然有部分wolffian管发育,但没有足够的 睾酮产生来诱导男性外生殖器的正常分化。由于支持细胞正常分泌苗勒管抑制激素,引起苗勒管缺失。促性腺激素水平高而 睾酮水平低。

Noonan综合征可以是散发或常染色体显性遗传。表型异常包括皮肤弹性超常、眼距过宽、上睑下垂、低位耳、身材矮小、第4掌骨短、高腭弓以及右心发育畸形如肺动脉瓣狭窄、房间隔缺损。睾丸常常小或隐睾。 睾酮水平低伴有促性腺激素高水平。

雄激素合成障碍在胆固醇向二氢睾酮转化的过程中,任何酶的缺陷都可以造成雄激素合成障碍。这些先天性异常可能在先天性肾上腺皮质增生症(例如,类固醇生成急性调节[StAR]蛋白缺乏,17α-羟化酶缺乏,3β-羟类固醇脱氢酶缺乏)中也有发生,同样的酶缺陷发生在肾上腺和睾丸中,并且能引起雄激素活性降低和不同程度的外生殖器分辨不清。

继发性性腺功能低下

原因包括:全垂体功能减退症、下丘脑垂体肿瘤、单纯性促性腺激素缺乏症、Kallmann综合征、Laurence-Moon综合征、单纯促黄体生成素(LH)缺乏、Prader-Willi综合征和中枢神经系统功能性和获得性紊乱(如创伤、感染)。继发性性腺功能减退的原因必须与青春期的宪法延迟区分开来,青春期是继发性性腺功能减退的功能形式。一些急慢性系统功能紊乱(如慢性肾衰、神经性厌食)也可因促性腺激素分泌不足出现性腺功能减退,基本疾病改善后性腺分泌也恢复正常。目前相对性腺功能减退在儿童恶性肿瘤长期存活行颅脑脊柱放疗者越来越常见。

全垂体功能减退可以是先天性的或具有解剖学基础的,例如视中隔发育不良或Dandy-Walker畸形,并引起下丘脑释放激素和垂体激素的缺乏。获得性垂体功能低下可能原因包括:肿瘤以及针对肿瘤的治疗、血管异常、渗透异常如肉样瘤病或朗罕氏组织细胞增生症、感染如脑炎或脑膜炎以及创伤。儿童期垂体功能低下可引起生长迟缓、甲状腺功能低下、尿崩症、肾上腺功能低下以及在青春期性发育障碍。由于起源于腺垂体前叶或神经垂体的不同,激素缺乏可能是多种多样的。

Kallmann综合征 其特征在于由于嗅觉叶的发育不全或发育不全以及由于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)缺乏引起的性腺机能减退引起的嗅觉丧失。其原因是由于胎儿GnRH神经分泌神经元从嗅基板移行到下丘脑的过程异常。遗传缺陷是已知的;遗传是典型的X连锁,但也可以是常染色体显性或常染色体隐性遗传。其他的表现包括:小阴茎和隐睾症、中线畸形以及单侧的肾脏发育不良。临床表现具有异质性,部分病人有正常功能嗅觉。

Laurence-Moon综合征以肥胖、智力发育迟缓、色素性视网膜炎和多指为特征。

单纯性促黄体生成素缺乏(能生育的无睾综合征)是性腺机能减退的罕见原因,男性患儿有单纯性的促黄体生成素分泌缺失而促卵泡激素仍然正常。在青春期,由于绝大多数的睾丸组织由对FSH敏感的曲细精管组成,因此这些男孩有睾丸的生长。精子发生可能发生在管状发育过程中。但黄体生成素的缺乏导致间质细胞萎缩, 睾酮 不足。因此,患者没有发展正常的第二性征,但他们继续增长,达到阉割的程度,因为骨骺不关闭。

Prader-Willi综合征以胎儿活动减少、早期发育停滞、其次是肥胖、智能迟缓、促性腺激素不足、性腺功能减退等为特征。该综合征是由于某一基因或父系第15对染色体长臂近端或母系第15对染色体单亲源二体的多个基因的缺失或断裂引起。婴儿期的生长异常是由肌张力低下和喂养困难所致,一般在6~12月龄后得到改善。从12~18月龄开始,无法控制的食欲旺盛引起严重的体重增加以及心理问题,过度肥胖成为最显著的特征。体重迅速持续增加到成人期,但身材仍然矮小,可能由生长激素缺乏引起。其特征包括情绪不稳定、粗大运动技能低下、面部异常(如窄的双孔尺寸、杏仁状的眼睛、上唇薄而下角的嘴巴)和骨骼异常(如脊柱侧弯、后凸、骨质减少)。肢体异常包括:小手或脚。其他特征包括:隐睾症、阴茎和阴囊发育不良。

青春期延迟宪法 是在14岁之前没有青春期发育; 它在男孩中更常见。根据定义,具有宪法延误的儿童在18岁时表现出性成熟的证据,但青春期延迟和矮小的身材可能在青少年及其家庭中产生焦虑。许多儿童在父母或兄弟姐妹中有家族史延迟性发育。这些男孩常常在儿童期和(或)青春期表现为身材矮小,但最终身高达到正常范围。生长速度接近正常,并且生长模式与生长图的较低百分位数曲线平行。青春期生长突然延迟,在青春期的预期时间,高度百分位开始下降,这可能有助于一些儿童的心理社会困难。骨骼年龄被延迟,并且与儿童的身高(年龄,其中儿童的身高在第50百分位数)而不是时间年龄最相符。体质性发育延迟的诊断需要排除生长激素(GH)缺乏、甲状腺功能低下、可能干扰青春期的全身性病症(例如炎性肠病,进食障碍),原发性或由于促性腺激素缺乏的性腺功能减退。

症状和体征

是否有 睾酮和精子发生障碍,及受累的时间和方式决定了临床表现。(在成人的表现,见 男性性腺功能不全 : 症状和体征。)

如果雄激素缺乏或雄激素活性缺陷发生在妊娠早期(< 12周怀孕),内部wolffian管道和外部生殖器的分化是不够的。表现范围从模糊的外生殖器到正常的女性外生殖器。妊娠中期和后期雄激素缺乏可引起小阴茎和部分或完全性睾丸下降不全。

儿童期雄激素缺乏后果不明显,但如果发生在到达青春期前时,第二性征发育受影响。性腺功能减退的患者有肌肉发育差,音调高,阴茎、睾丸生长不良,小阴囊,阴毛、腋毛稀疏,无体毛。他们发育成男性女性化乳房和类似无睾者的身体比例(指距比身高长5cm,耻骨联合至足跟的距离比头顶到耻骨联合长>5cm),这是由于骨骺融合延迟,长骨持续生长所致。

诊断

  • 测量 睾酮,黄体生成素和卵泡刺激素

  • 染色体核型(原发性性腺功能减退)

根据各种发育畸形或青春期发育延迟考虑诊断,确证需根据血清 睾酮,黄体生成素和卵泡刺激素浓度测定。LH和FSH浓度测定较 睾酮更敏感,对原发性性腺功能减退症更有意义。

血清黄体生成素和促卵泡激素的测定可以帮助判断性腺功能减退是原发性还是继发性:

  • 黄体生成素和卵泡刺激素高水平而 睾酮低至正常水平提示原发性性腺功能减退

  • 黄体生成素和卵泡刺激素低水平或低于与 睾酮水平相当的预期值提示继发性性腺功能减退

身材矮小青春发育延迟的儿童 睾酮和促性腺激素(黄体生成素和卵泡刺激素)低水平提示青春期体格发育延迟。血清卵泡生成素升高但 睾酮和黄体生成素水平正常,高度提示精子发生受损,但不影响 睾酮分泌。原发性性腺功能减退中,应进行染色体核型检查明确是否有Klinefelter综合征。

测定 睾酮、黄体生成素和卵泡刺激素诊断性腺功能减退需要了解激素水平的变化。青春期前血清 睾酮<20ng/dL(<0.7nmol/L),成人期>300~1200ng/dL (12 to 42 nmol/L)。血清 睾酮分泌最初具有昼夜节律。在青春期的后半段,夜间的水平要高于白天的后半段。单次的样本测定不足以说明 睾酮水平正常。由于约98%的 睾酮与血清载体蛋白( 睾酮结合蛋白)结合,总 睾酮水平随结合蛋白水平变化而改变。血清总 睾酮(结合蛋白和游离)的测定通常是最精确的 睾酮分泌指标。

虽然血清LH和FSH水平是脉动的,但测试可能是有价值的。青春期开始时GnRH分泌增加和血清LH不成比例地上升到FSH。在青春期的早期,清晨水平是优选的。在青春期之前,血清LH水平通常低于0.3mIU / mL,在青春期的后期和成年期间,血清LH水平通常为2至12mIU / mL。血清FSH的水平通常在青春期前<3mIU/mL,在青春期后期夜间增加,成人期波动在5~10mIU/ml。

进行人绒毛膜促性腺激素(hCG)刺激试验以评估睾丸组织的存在和分泌能力。有多种方案。在一个方案中,给予一次剂量的hCG 100单位/ kg 肌肉注射。hCG和LH有同样的亚单位结构,因此同样刺激睾丸产生 睾酮。3~4天后 睾酮水平至少提高一倍。

治疗

  • 根据需要手术

  • 激素替代

隐睾应早期行睾丸下降固定矫正以避免成年的恶变和防止睾丸扭转([XRef])。

对继发性性腺功能减退者、任何垂体和下丘脑的潜在性疾病应予治疗。雄性激素缺乏予以激素替代治疗,在18~24个月内从小剂量逐渐增量。

青少年雄激素缺乏者应给予长效庚酸酯睾酮50mg肌注,每2~4周1次,在18~24个月内增加剂量至200mg。还可用皮肤贴剂或胶制剂涂布替代治疗。

用绒毛膜促性腺激素治疗Kallmann综合征,可以纠正隐睾症和恢复生育力。青春期通常使用可注射的睾酮或凝胶诱导。GnRH治疗以前已显示帮助内源性性激素分泌,进行性男性化,甚至生育力。

单纯的LH缺乏症, 睾酮可通过经芳香族酶转变为 雌激素,引导骨骺正常闭合。

青春期的宪法延迟可以用4-6 个月的睾酮疗程治疗。疗程完成后,停止治疗,并在几周或几个月后测量 睾酮水平,以区分暂时的永久性缺陷。如果 睾酮水平不高于初始值和/或在该治疗完成后青春期发育不进行,可以给予第二疗程的低剂量治疗。如果内源性青春期在两个疗程后没有开始,永久性缺乏的可能性增加,并且患者需要重新评估其他原因的性腺机能减退。

关键点

  • 在原发性性腺机能减退症中,先天性(或很少获得性)睾丸疾病损害 睾酮产生和/或损伤生精小管。

  • 在继发性性腺机能减退症中,下丘脑或垂体的先天性或后天性病症引起促性腺激素缺乏和未能刺激正常睾丸。

  • 表现及其时间差异很大,取决于 睾酮产生受到影响的时间。

  • 产前雄激素缺乏可能导致从部分不希望的睾丸,微囊和不明确的外生殖器到正常出现的女性外生殖器的表现。

  • 预期青春期出现的雄激素缺乏会损害次生性发育。

  • 通过测定 睾酮,黄体生成素,卵泡刺激素进行诊断

  • 根据需要采用激素替代和手术。

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