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儿童生长激素缺乏症

(垂体性侏儒)

作者:

Andrew Calabria

, MD, Perelman School of Medicine at The University of Pennsylvania

最后一次全面审校/修订者 2月 2017| 内容末次修改日期 2月 2017
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生长激素(GH)缺乏症是小儿最常见的垂体激素缺乏病,可以是孤立性的或伴有其他垂体激素的缺乏。生长激素缺乏症的典型表现为生长缓慢、身材矮小而比例正常。诊断包括检测垂体激素水平和CT或MRI检查垂体结构异常或脑肿瘤。治疗方法通常需要特定激素替代治疗和任何致病的肿瘤的切除。

生长激素缺乏症相关的广义垂体功能减退患者也会有一个或多个其他垂体激素缺乏(例如,促卵泡激素[FSH],促黄体激素[LH],促肾上腺皮质激素[ACTH],促甲状腺激素,抗利尿激素〔ADH])。垂体功能减退可以是原发性的(垂体疾病),也可以是继发性的,因下丘脑分泌特定释放激素调控垂体前叶激素(GH、FSH、LH、ACTH、TSH)产生这一反馈通路受到影响所致。

病因

生长激素缺乏症可单独发生或与广义垂体功能减退症的关联。在这两种情况下,生长激素缺乏可以是先天性或后天性的(包括遗传性的遗传原因)。少数情况下,生长激素并不缺乏,但生长激素受体异常(生长激素不敏感)。

孤立性生长激素缺乏症 估计发生于1/4000〜1 / 10,000名儿童。它通常是特发性的,但约25%的患者具有可识别的病因。先天性的原因包括生长激素释放激素受体缺乏和异常 GH1基因,以及某些中枢神经系统畸形。后天的原因包括中枢神经系统放射治疗(高剂量辐射会导致广义垂体机能减退症),脑膜炎,组织细胞增多症和脑损伤。脊柱部位的照射,不管是预防还是治疗,可进一步损害脊椎骨的生长潜能,使身材更趋矮小。

广义垂体功能减退 可能有遗传病因,包括影响垂体细胞遗传或散发突变。在这种情况下,也可能存在其他器官系统的异常,尤其是中线缺陷的患者,如腭裂视隔发育不全(包括透明隔缺失、视神经萎缩和垂体功能减退)。广义垂体功能低下也可以是因为许多影响下丘脑或垂体病变的病变(影响释放激素的分泌)所引起;例子包括肿瘤(例如,最常见的颅咽管瘤),感染(例如,结核病弓形虫病,脑膜炎)和浸润性疾病。如合并有颅骨或他处骨骼的溶解性损害以及尿崩症,提示朗格罕氏细胞肉芽肿

症状和体征

生长激素缺乏的临床表现取决于患者的年龄,潜在的病因,以及具体的激素缺乏。

生长激素本身缺乏通常表现为生长衰竭,有时伴有牙齿发育延迟。身高低于第3个百分位数,生长速度4岁前<6cm年,4~8岁<5cm/年,青春期前<4cm/年。他们虽然身材矮小,但身体上半部和下半部的比例仍保持正常。代表骨骼成熟程度的骨龄较实际年龄落后2年以上。

其他异常可能存在,这取决于潜在的缺陷,和孩子可能存在的青春期发育延迟或缺失。体重增加可能与生长不成比例,导致相对肥胖。先天性垂体或下丘脑缺陷新生儿可具有低血糖(也可在年龄较大的儿童发生),中线的缺陷(例如,腭裂)或小阴茎畸形,以及其他内分泌缺陷表现。

诊断

  • 临床评估,包括生长标准和其他病史

  • 影像学检查

  • 胰岛素样生长因子1(IGF-1),3型IGF结合蛋白(IGFBP-3)测定

  • 确诊需行激发试验

  • 其他垂体激素和其他生长不良原因的评估

目前生长激素缺乏症的诊断准则的共识是需要整合的生长标准,病史,实验室检查和影像结果。

评估生长; 所有患儿的身高和体重均应记录在生长量表上。(对于0-2岁的儿童,见WHO生长量表;对于2岁及以上的儿童,见疾病预防控制中心生长量表。)

IGF-1和IGFBP-3水平的测定 开始生长激素/ IGF-1轴的评估。IGF-1反映GH活性,而IGFBP-3是IGF肽的主要载体。检测IGF-1和IGFBP-3的水平是因为生长激素水平具有脉动性、高变异性和难以解释。

IGF-1水平因年龄而异,应该根据骨龄而不是年龄来解释。IGF-1水平在婴儿期和儿童早期是最低的(< 5岁),因此在这些年龄组中不能可靠地区分正常和亚正常。然而,与IGF-1不同,IGFBP-3水平受营养不良的影响较小,可以用于区分低龄儿童是否正常。在青春期,IGF-1水平上升,正常水平有助于排除生长激素缺乏症。年龄较大的儿童IGF-1水平低表明生长激素缺乏;然而,在生长激素缺乏以外的条件下IGF-1水平较低(例如,心理社会剥夺,营养不足乳糜泻甲状腺功能减退症)并且必须排除这些疾病。

对于IGF-1和IGFBP-3水平很低的儿童,GH缺乏只能通过直接测定GH水平来证实。由于GH基础水平很低或低于可测范围(除了刚入睡时),随机生长激素水平是无效的,估计GH水平需通过激发试验。然而,激发试验是非生理性的,易受实验室误差的影响,重复性差。此外,正常反应的定义随年龄,性别和测试中心变化,是基于有限的证据。

影像学研究 (更多信息见疾病控制和预防中心的标准生长图表)如发现生长异常,应根据左手部位(依惯例)的X线片确定骨龄。GH缺乏时,骨骼成熟的延迟一般与身高增长的延迟程度相同。生长激素缺乏时,用CT或MRI评估垂体和下丘脑可以排除钙化、肿瘤和结构异常。

筛查性实验室检查 完成寻找发育不良的其他可能原因,包括

  • 甲状腺功能减退(例如,促甲状腺激素,甲状腺素)

  • 肾脏疾病(电解质,肌酐水平)

  • 炎症和免疫疾病(如,组织转谷氨酰胺酶抗体,红细胞沉降率)

  • 血液病(例如,差异性全血细胞计数)

基因检测 具体症状(如Turner 综合征)可以通过体格检查结果,或是生长模式与家庭显著不同来加以区分。如果GH缺乏高度怀疑,应行垂体功能的额外检查(例如,促肾上腺皮质激素,上午 8点血清皮质醇水平,促黄体激素,卵泡刺激激素和催乳素水平)

经验与提示

  • 与激素水平具有诊断意义的许多内分泌缺陷不同,随机生长激素水平在诊断生长激素缺乏方面没有什么用处。

激发试验

在甲状腺或肾上腺功能减退的患者中,生长激素对激发试验的反应大多不正常,因此这些患者应在补充足量激素后再进行激发试验。

胰岛素耐量试验是刺激GH释放的最佳激发试验,但很少做,因为它是有风险的。其他激发试验危险性低,但结果也不太可靠。这些包括使用精氨酸输试验(500mg/kg,静脉30分钟内给予),可乐定(0.15 mg/m2,口服[最高为0.25mg]),左旋多巴(儿童10mg/kg,口服;成人500mg,口服),胰高血糖素(0.03mg/kg,静脉用药 [最多1毫克])。基于药物的不同,在给药后不同时间测定生长激素水平。

没有一个激发试验能保证100%引起GH释放,进行两次GH激发试验(通常在同一天)。生长激素水平通常在施用 胰岛素 或精氨酸输注开始后30至90分钟,左旋多巴后30至120分钟,可乐定后60至90分钟和胰高血糖素后120至180分钟达到峰值。这被认为是正常的生长激素反应是有点武断。一般地,任何经过刺激的生长激素水平> 10ng/ml足以排除生长激素缺乏。可以对两种药理刺激的<10ng/ L(一些中心使用较低截止值,例如7ng / mL)的反应考虑生长激素缺乏,但是结果必须在辅助数据的参考下解释。因为生长激素水平在青春期期间升高,许多儿童在青春期前诱发生长刺激试验失败,可能在青春期后或用性腺类固醇激发时却具有正常结果。

激发试验可能无法发现生长激素释放调节机制中的细小缺陷。例如,身材矮小如系继发于生长激素分泌功能障碍,那么在激发试验中生长激素的释放通常正常。但是,在12~24小时内连续多次测定生长激素可发现12~24小时的生长激素分泌总量低于正常。然而,这种测试是昂贵的和不舒服的,因此是不生长激素缺乏的首选试验。

如果证实生长激素释放减少,应检查其他垂体激素的分泌情况,如果没有做过垂体成像,那必须做该坚持。

治疗

  • 重组生长激素替代治疗

  • 有时其他垂体激素替代

所有身材矮小的儿童如证实有生长激素缺乏,均应给予基因重组生长激素。剂量为0.03~0.05mg/kg,皮下注射,每日一次。用药后,身高的增长速度在第一年中常可达至10~12cm/年,虽然一年后增速减慢,但仍高于治疗前水平。治疗持续至身高达到可接受的水平或生长速度回落至2.5cm/年以下。

生长激素治疗的副作用很少,计有特发性颅内压增高(假性脑瘤)、儿童股骨头骨骺滑脱和短暂的轻度周围组织水肿。在基因重组生长激素问世以前,曾经使用从垂体提取的生长激素。少数病例在用该制剂治疗20~40年后,出现Creutzfeldt-Jakob症垂体提取的生长激素已在1980年代停止使用。

对于身材矮小,有生长激素缺乏临床表现但GH和IGF-1水平均正常的儿童是否该用GH治疗,目前尚有争议。许多专家建议用生长激素试验治疗6~12个月,如生长速度加倍或较治疗前增加3cm/年,则继续治疗。其他学者反对这种做法,因为生长激素价格昂贵,该法尚在试验阶段,可能有副作用,给其他方面健康的儿童贴上不正常的标签,以及在伦理和社会心理上造成对身高的偏见。

当其他垂体激素缺乏陪生长激素缺乏症,需要额外的激素替代。皮质醇( Addison病 : 治疗)和甲状腺激素( 甲状腺功能减退 : 治疗)应当在儿童期,青春期和成年期内被替代,当这些激素的循环水平低时。尿崩症通常需要用片剂或鼻内形式的去氨加压素进行终身治疗( 中枢性尿崩症 : 治疗)。如不能正常进入青春期,应使用性激素治疗( 青春期延迟)。

如身材矮小系因垂体癌肿进行放射治疗而引起,生长激素治疗在理论上有导致癌症复发的危险。但也未证实生长激素治疗会使新癌肿的发生率高于预期或复发率增高。在成功完成抗癌治疗至少一年后开始生长激素替代治疗可能是安全的。

更多信息

关键点

  • 生长激素(GH)缺乏可以孤立地发生或与广义性垂体机能减退有关。

  • 病因包括先天性(包括遗传性)障碍和许多获得性下丘脑和/或垂体障碍。

  • 生长激素缺乏导致身材矮小;因病因不同,还可能存在许多其它表现。

  • 诊断依据临床表现,影像检查和实验室检查的结合,通常包括生长激素释放的激发试验。

  • 身材矮小和已确诊生长激素缺乏症的儿童应接受重组生长激素治疗;根据需要,对垂体功能减退的其他表现进行对症处理。

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