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囊性纤维化

作者:

Beryl J. Rosenstein

, MD, Johns Hopkins University School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 10月 2017| 内容末次修改日期 11月 2017
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囊性纤维化是一种遗传性外分泌腺疾病,主要影响消化和呼吸系统。导致慢性肺部病变、胰腺外分泌功能不足、肝胆疾病和大量出汗、电解质紊乱的特征。其诊断是对具有阳性新生儿筛查结果,或是具有典型症状患儿进行发汗试验或是两种囊性纤维化致病突变的检测。治疗主要是通过积极的多学科治疗,以及小分子校正和针对囊性纤维化跨膜传导调节蛋白缺陷的增效剂。

囊性纤维化(CF)是白人中最常见的影响寿命的遗传性疾病。美国白人婴儿的发病率约为1/3300,黑人婴儿为1/15,300,在亚裔美国人为1/32,000。由于治疗手段的改进和生命预期的改善,目前约50%的美国患者是成人。

病因

CF是常染色体隐性遗传,白人中基因携带者占3%。相关基因位于7号染色体长臂上。它编码膜相关蛋白,该蛋白称为囊性纤维化跨膜调节因子(CFTR)。最常见的基因突变为F508,发生在大约86%的CF等位基因中;>1900的较少见的基因突变也已经被测定。

CFTR看起来是cAMP调节的氯离子通道的一部分,并且调节着氯、钠跨细胞膜的转运。大量的附加功能都被认为是相似的。仅有纯合子发病。杂合子虽然存在上皮细胞电解质转运的轻度异常,但是并无异常的临床症状。

根据突变对CFTR蛋白功能或加工过程的影响,CFTR变异被分为五类。I类,II类或III类突变的患者被认为有一个更严重的基因型,该基因型可导致CFTR功能很少或缺乏,而1或2类IV或V的突变的患者被认为具有一个较轻度的基因型,该基因型导致CFTR功能仍有残余。但是,特异突变和疾病表现之间没有严格的对应关系,所以,临床检查(即器官功能)而非基因分型可以更好指导预后。

病理生理

病人的外分泌腺几乎都受影响,但在分布和严重程度上差异很大。受侵犯的腺体可分为三类:

  • 腺体被管腔内黏稠的和固体状的嗜酸性物质堵塞(如胰腺、小肠腺、肝内胆管、胆囊、颌下腺)

  • 组织学异常,但产生过量分泌物的腺体(气管支气管腺和十二指肠腺)。

  • 组织学正常,但分泌过量的钠和氯离子的腺体(汗腺、腮腺、小的唾液腺)

呼吸系统

患儿出生时肺部在组织学上通常是正常的,但是大多数的患者都是在婴儿期或幼儿期发生肺部疾病。粘液填塞和慢性细菌感染,伴随着显著地炎症反应,损伤气道,最终导致支气管炎 和呼吸功能不全。其病程是以感染的间歇性恶化和肺功能的进行性减退为特征的。

肺损伤可能是因稠厚的粘液性分泌物广泛阻塞小气到而引起的。气道的支气管炎 和黏液脓性栓子继发于阻塞和感染。气道的改变比肺实质改变更为常见,肺气肿表现不突出。因支气管扩张剂的使用,大约50%的患儿具有支气管高反应性。

对于晚期肺疾病患者,慢性低氧血症导致肺动脉肌层肥厚、肺动脉高压和右心室肥大。许多肺部损害可能继发于呼吸道中性粒细胞释放蛋白酶导致的免疫介导的炎症反应。

大多数病人的肺存在病原菌的克隆。在病程早期,从气道中分离到的最常见病原菌是金黄色葡萄球菌,随着疾病进展,最多分离到的是绿脓假单胞菌绿脓假单胞菌的黏液样变化是唯一与囊性纤维化有关的病菌,并且能导致比非粘液型绿脓假单胞菌更差的预后。

耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 (MRSA)在呼吸道的感染率目前> 25%;感染MRSA的患者较之没有感染MRSA的患者,其生存率更低。

2%的患者存在洋葱伯克霍尔德菌复合体的定植,这可能与肺部更加快速的恶化相关联。

非结核分支杆菌,其中包括鸟型结核分支杆菌复合体 龟分支杆菌是潜在的呼吸道病原体。患病率随着年龄和地理位置而异,有可能超过10%。鉴别定植与感染是具有挑战性的。

其他常见的呼吸道病原体包括嗜麦芽窄食单胞菌木糖氧化无色杆菌曲霉菌属

消化道

胰腺,小肠和肝胆系统最常受到影响。外分泌的胰腺功能危害了85%到95%的患者。例外是有一类患者具有一定程度上的轻度囊性纤维化突变,这些患儿的胰腺功能是不受损的。胰腺功能不全的患者对脂类和蛋白吸收障碍(以及脂溶性的维生素和蛋白)。十二指肠液异常粘滞,并且出现酶活性的缺乏或减少,HCO3-浓度下降;大便胰蛋白酶和糜蛋白酶缺乏或减少。胰腺内分泌功能障碍是不太常见的,但2%的儿童、20%的青少年和高达40%的成人会出现糖尿病或糖耐量受损。

胆管累及胆汁淤滞和胆道堵塞,会导致30%的患者患上无症状肝纤维化。约2至3%的患者进展为不可逆转的多结节性胆汁性肝硬化,胃底静脉曲张,门脉高压症,通常是发生在12岁的年龄。肝细胞衰竭是一种罕见的晚期事件。胆石症的发病率有所增加,但这通常是无症状的。

异常粘性的肠道分泌物常引起新生儿胎粪性肠梗阻,有时可引起结肠胎粪堵塞。大龄儿童和成人也有可能发展为间歇性或慢性便秘与肠梗阻

其他胃肠道问题包括肠套叠,肠扭转,直肠脱垂,阑尾周围脓肿, 胰腺炎肝胆管癌症以及胃肠道(包括胰腺)癌症的风险增加, 胃食管反流,食道炎,以及克罗恩病腹腔疾病的患病率增加。

其他

98%的成年男性患者由于输精管发育不良或其他形式的阻塞性无精,造成不育。成年女性患者由于子宫颈分泌物黏稠,生育力降低,但许多患囊性纤维化的妇女仍能妊娠到分娩期。母亲和婴儿的妊娠预后情况与母亲的健康情况相关。

其他并发症包括骨质减少/骨质疏松症,抑郁,肾结石,透析依赖性慢性肾脏疾病(可能与治疗以及囊性纤维化疾病相关),铁缺乏性贫血和间歇性关节痛/关节炎。

症状和体征

呼吸系统

目前,未经新生儿筛查的诊断的患者中,有50%的患者具有肺部症状,这些症状通常从婴儿期就开始出现。表现为咳嗽和喘息的反复性或慢性感染是较常见的。咳嗽是最麻烦的主诉,常伴有痰,作呕,呕吐,睡眠不安。随着疾病的进展,会出现肋间凹陷,使用呼吸辅助肌,桶状胸,杵状指和发绀和运动耐量降低。上呼吸道受累包括鼻息肉及慢性或复发性鼻窦炎。

青少年和成年人的肺部并发症包括气胸,感染非结核分枝杆菌,咯血,继发于肺动脉高压的右心衰竭。

胃肠道

由黏稠的胎粪引起的胎粪性肠梗阻 可能是最早的征象,出现于13%~18%受累的新生儿中。它通常表现为腹胀,呕吐,胎粪无法排出。有些婴儿有肠穿孔,腹膜炎和休克的迹象。胎粪堵塞综合征 的婴儿有胎粪排出延迟。他们可能会有相似的梗阻体征,或是非常轻微和短暂的症状,容易被忽视。老年患者或许有便秘发作或进展为反复发作,并且有时会有部分或完全小肠或结肠梗阻慢性发作(远端肠梗阻综合征)。症状包括痉挛性腹痛、大便形状改变、食欲降低,有时会有呕吐。

对于无胎粪性肠梗阻的婴儿,发病常由恢复出生体重的延迟,以及4〜6周龄时体重增加不足所预示。

有时候,营养不良的婴幼儿,特别是采用低过敏配方或大豆配方喂养的婴儿,会出现继发于蛋白质吸收不良的全身水肿。

胰腺功能不全通常是在生命的早期,就出现临床上明显的表现,其病程可能是渐进式的。其表现包括包括频繁排出大团块的,恶臭的油性大便;腹部隆起,和尽管胃口正常或旺盛,但仍旧出现较差的生长模式,伴随有皮下组织和肌肉的坚实。继发于继发脂溶性维生素的缺乏,可能会出现相应的临床表现。

未经处理的婴儿和幼儿中,有20%的患儿会发生直肠脱垂。在儿童和成人患者中,胃食管反流是相对比较常见的。

其他

在炎热的天气中或有发热的情况下,出汗过多可能会导致低渗性脱水和循环衰竭。在干旱的气候条件下,婴儿可能会出现慢性代谢性碱中毒。在皮肤上的盐晶体的形成和有咸味,都强烈提示患有囊性纤维化的可能。青少年可能有生长迟缓,和青春期启动延迟。

诊断

  • 条件许可的前提下,行广泛的新生儿筛查

  • 经由积极的产前或新生儿筛查,家族病史,或症状表现进行考虑

  • 通过排汗试验显示2次汗氯升高可证实诊断。

  • 识别2个引起囊性纤维化的突变(每个染色体上1个)与诊断是一致的

  • 在非典型情况下,通过显示异常的离子在鼻上皮细胞的转运或异常的肠电流检测,可能很少被证实

在美国对新生儿常规进行囊性纤维化筛查;>90%的病例通过新生儿筛查首次确诊,但是高达10%是直到青春期或成年早期才确诊。尽管基因检查取得很大进展,但发汗试验仍然是大多数病例确诊CF的标准方法,因为其具有敏感性和特异性,并且简单和易操作。

发汗试验

此试验中,用匹罗卡品刺激局部汗液分泌,测定汗液总量和氯离子浓度( 囊性纤维化(CF)汗液氯化物浓度范围)。虽然在生后48小时内这一试验就有效,但在2周龄以前很难获得适当的汗液标本(在滤纸上>75mg,或在毛细管中>15μL)。假阴性结果少见,但可见于水肿和低蛋白血症,或汗液量不足的情况下。假阳性结果归因于技术性错误。暂时性的汗液氯离子浓度升高可能归因于社会心理环境丧失(虐待、忽视儿童),也可见于有神经性厌食的患者中。随着年龄的增长,汗液氯离子浓度也略有升高,排汗试验对所有的年龄段都是有效的。发汗试验如果为阳性,则应该进行第二次发汗试验进行确认,或是通过测定2个囊性纤维化致病基因进行确认。

表格
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囊性纤维化(CF)汗液氯化物浓度范围

年龄

正常值(mmol/L)*

临界值(mmol/L)

异常值(mmol/L)

6个月

29

30–59

60

>6个月

39

40–59

60

*这些浓度表明,囊性纤维化的可能性不大。

这些浓度表明CF是可能的。

这些浓度与囊性纤维化相符.

临界发汗试验结果

有一小部分患者具有轻度或部分性的囊性纤维化表征,其汗液氯值持续位于临界范围或甚至是正常的范围内。此外,有些患者具有单一器官的表征,例如,胰腺炎,支气管炎或先天性双侧输精管缺如,其原因可能是部分性CFTR蛋白功能障碍所导致的。在这些患者中,有一部分患者能够通过测定2个囊性纤维化致病突变就能够确诊囊性纤维化,每条染色体上各有一处突变。如果无法测定2个囊性纤维化致病突变,辅助评估可能有助于诊断,例如,胰腺功能检测和胰腺成像,高分辨率胸部CT,鼻窦CT,肺功能检测,男性泌尿生殖评估和包括菌丛评估在内的支气管肺泡灌洗。

其他可能有助于诊断的检测包括扩大的CFTR遗传分析和鼻粘膜跨膜电位差测定(基于跨上皮钠重吸收增高的观察结果,患有囊性纤维化的患者的上皮对于Cl离子的通透性相对较差)和肠电流检测。

囊性纤维跨膜通道调节因子相关性代谢综合征

新生儿筛查结果呈阳性的婴儿,以及具有可能性的CFTR功能障碍依据的婴儿,但不符合囊性纤维化的诊断标准的婴儿,具有CFTR相关的代谢综合征(CRMS)。新生儿筛查呈阳性的婴儿被诊断为CRMS的比率为3至4%。为了确诊,婴幼儿必须是无症状,并且具有以下的 任一 表现:

  • 在至少两个不同场合检测汗液氯化物浓度达到临界值,并且具有两个囊性纤维化致病基因突变。

  • 汗液氯化物浓度处于正常值范围,并且具有2个CFTR突变,其中至少1个的突变是已知的囊性纤维化致病突变。

随着时间的推移,有些患有CFTR相关的代谢综合征的患儿将出现囊性纤维化的症状,但多数患儿仍保持健康。此类患者应进行评估,并在囊性纤维化治疗中心定期监测。

胰腺试验

在诊断时,应评估胰腺功能,通常是通过测定72小时粪便中脂肪排泄物或人胰蛋白酶来进行评估。后种方法在混有胰腺外分泌酶时依然奏效。最初胰腺功能不全,并且携带有2个严重的突变的婴儿,应进行一系列的检测,以确定胰腺功能不全的进展情况。

呼吸评估

在肺恶化或急性加重时,以及常规每1~2年,都要进行胸部影像学检查。高分辨率CT可能有助于更精确地确定肺损伤的程度,并检测轻微的气道异常。胸片和CT两种检查手段都可能显示通气过度和支气管壁增厚这两个表现是最早出现的表征。随后的改变包括有肺部浸润、肺不张和肺门淋巴结肿大;随着病情进展,可见节段性或大叶性肺不张、囊肿形成、支气管扩张、肺动脉增宽和右心室肥大。分支的指状阴影表示扩张的支气管已被黏液嵌塞,具有特征性。

鼻窦CT检查适用于具有显著鼻窦症状或鼻息肉的患者,对于这些患者而言,正考虑行鼻窦内窥镜手术。这些研究几乎总是显示持续性的鼻旁窦浑浊化。

肺功能测试是临床状态的最佳指标,应每年完成4次。现在可以利用一种体积增加的快速胸腹的压缩技术对肺功能进行评估,对于年龄为3到5岁的儿童,采用脉冲振荡技术或多种呼吸冲洗操作(1)。肺功能检测提示

  • 用力肺活量(FVC)、1秒钟用力呼气量(FEV1),25%~75%间的最大呼气流量(FEF25-75)以及FEV1/FVC的比值减低。

  • 而肺残气量以及残气量/肺总容量比值增加。

50%的患者气道阻塞是可逆的,有证据表明通过雾化吸入支气管扩张剂可明显改善肺功能。

每年应至少完成4次的口咽或痰培养,尤其是对于尚无铜绿假单胞菌绿脓假单胞菌定植的患者。当精确明确病人下呼吸道微生物菌群(例如,指导抗生素的选择)是较重要的时候,那么就适于进行支气管镜检查/支气管肺泡灌洗。

新生儿筛查

在美国,新生儿筛查囊性纤维化正迅速扩展。筛查是基于检测血液中免疫反应性胰蛋白酶原的升高浓度(红外热成像)。有两种方法可用于确定升高的红外热成像浓度。在一种方法中,再进行一次红外热成像试验,如果仍旧升高,则紧接着进行一项排汗试验。而在另一种方法中,红外热成像浓度的升高,紧接着就进行CFTR突变检测,如果检测到1个或2个突变,那么就进行排汗试验。两种方法的敏感度都大约为95%。

携带者筛查

在美国,是能够进行囊性纤维化携带者筛查的,并且建议计划怀孕的夫妇或寻求产前护理的夫妇进行囊性纤维化携带者筛查。如果两个潜在的家长都携带了一个CFTR突变,可以通过绒毛膜绒毛取样或羊膜穿刺术来进行胎儿的产前筛查。在这种情况下,囊性纤维化的表型的广泛变异和通过筛查所测定的许多CFTR突变的临床结局的不完整信息,使得产前咨询复杂化。

诊断参考文献

  • 1.Aurora P, Gustafsson P, Bush A, et alAurora P, Gustafsson P, Bush A, et al: Multiple breath inert gas washout as a measure of ventilation distribution in children with cystic fibrosis.Thorax 59:1068–1073, 2004.

预后

囊性纤维化的病程很大程度上是由视肺部受累的程度所决定的。病情恶化是难以避免的,直致衰竭,最终通常因呼吸衰竭和肺心病死亡。

在过去的50年中,由于在出现肺部不可逆病变前积极的治疗,预后逐步改善。美国平均中位存活年龄是41岁。没有胰腺功能不足的患者长期存活率较高。预后受到CFTR突变特征,调节基因,呼吸道微生物状况,性,暴露于空气污染(包括吸烟)和社会经济学状态的影响。经年龄和性别调整后的 FEV1是最好的死亡预测指标。

治疗

  • 全面的,多学科的支持

  • 抗生素,薄气道分泌物的吸入药物和物理演习清除气道分泌物

  • 吸入支气管扩张剂和对糖皮质激素有时有反应

  • 补充胰酶

  • 高热量饮食(有时需要补充肠内营养喂养)

  • 患者特异性突变,一个CFTR校正和增强剂的CFTR增强剂或组合。

应在一名有经验的内科医生指导下,联合其他内科医生、护士、营养学家、物理和呼吸治疗师、药剂师、咨询师以及社会工作者共同进行综合强化治疗。治疗的目的是维持适当的营养状况,预防或积极治疗肺部和其他并发症,鼓励进行体格锻炼,提供适当的精神和社会支持。在适当的帮助下,大多数患者在家庭和学校中的表现能与相应的年龄适配。尽管许多存在问题,患者在职业和婚姻上取得的成就令人欣慰。

呼吸系统

肺部治疗集中在防止呼吸道梗阻,预防和控制肺部感染。预防和控制肺部感染包括维持对百日咳、流感嗜血杆菌 、水痘、肺炎链球菌和麻疹的免疫力,每年进行流感疫苗的接种。对流感易感患儿,可以预防应用神经氨酸酶抑制剂。应用单克隆抗体palivizumab(帕利珠单抗)防止呼吸道合胞病毒感染是安全的,但确切疗效目前尚未证实。

在最初出现肺部受侵犯征象时建议进行胸部的物理治疗,包括体位引流、拍背、振动按摩和辅助咳嗽(胸部理疗)。大龄患者有多种气道清除方法如用力呼吸、自助引流、正压呼气装置以及机械背心治疗等,都能取得效果。建议进行规律的有氧运动;其有助于呼吸道清洁。

对于可逆性气道阻塞的患者,可通过吸入给予支气管扩张剂。吸入糖皮质激素通常是无效的。若有严重肺功能不足和低氧血症者给予氧疗。

慢性呼吸衰竭的患者一般无机械通气的指征。机械通气应严格限制用于基本情况较好,出现急性呼吸衰竭,或接受肺部手术的患者,或即将行肺移植的患者。通过鼻和面罩的非侵入性的正压通气 也有益处。

口服祛痰剂使用广泛,但很少有资料证实其有效性。不应使用止咳药物。

长期吸入重组人类脱氧核糖核酸(重组的人类脱氧核糖核酸酶)和7%的高渗盐水(>6岁患儿)的联合治疗表明可减缓肺功能的下降,减少严重呼吸困难的发生率。

气胸病人可以通过闭式胸腔管状胸廓造口引流术进行治疗。开胸手术或经胸腔镜切除胸膜大泡和胸膜表面海绵状磨损对复发性气胸有效。

轻至中度咯血可使用抗生素(口服/气雾剂或静滴,视咯血的严重程度和感染的严重程度而定)和气道清除治疗。大量的反复咯血可行支气管动脉栓塞术进行治疗。

口服糖皮质激素的指征包括:有长期毛细支气管炎的婴儿和顽固性支气管痉挛的患者、过敏性支气管肺曲霉菌病;炎性并发症(例如,关节炎和血管炎)。长期隔日使用糖皮质激素治疗可以减缓肺功能的下降,但由于糖皮质激素的副作用而不主张常规使用。接受糖皮质激素治疗的病人需严密观察有无碳水化合物代谢异常及生长迟缓的情况。

过敏性支气管肺曲霉病也通过口服抗真菌药物进行治疗。

布洛芬的剂量应使血浆药物浓度高峰达到50~100μg/mL,连续几年应用显示有延缓肺功能下降的作用,尤其对5~13岁的儿童。适宜的剂量必须根据药代动力学研究进行个体化应用。

Ivacaftor是一种小分子药物,在CFTR发生特异性突变的患者中增强CFTR离子通道。Ivacaftor可用于≥2岁且携带1或2个Ivacaftor增强的特异性突变副本的患者。该药口服给药,每天两次,能改善肺功能、增加体重、减少CF症状和肺病加重,降低汗液氯浓度,有时也能使汗氯浓度恢复正常。

Lumacaftor是一种小分子药物,部分地校正携带F508del突变的患者的CFTR缺陷(通过改变蛋白质错误折叠)。lumacaftor和ivacaftor的组合被推荐用于携带2个这种突变拷贝的,年龄≥6岁的囊性纤维化患者。

基于CFTR突变和年龄的ivacaftor和lumacaftor/ivacaftor适应症正在迅速变化。

抗菌药

对于轻度肺恶化,应该根据细菌培养和药物敏感试验结果短时间给予抗生素。对葡萄球菌选择使用耐青霉素酶的青霉素类(例如,邻氯青霉素、双氯青霉素)或头孢菌素(例如,头孢氨苄)。可使用红霉素、阿莫西林/克拉维甲酸、氨苄青霉素、四环素或利奈唑胺。对于绿脓假单胞菌定植的患者,短疗程的吸入妥布霉素或氨曲南赖氨酸(如4周)和/或口服氟喹诺酮(如2~3周)是有效的。喹诺酮类应用于年幼儿童是安全的。

中度至重度的肺部病变,尤其是有绿脓假单胞菌感染的病人,推荐静脉用抗生素。应住院接受住院治疗,但一些经选择的病人也可在家安全治疗。静脉联合使用氨基糖苷类(妥布霉素、庆大霉素)与一种抗假单胞杆菌青霉素。也可经静脉给予头孢菌素和抗假单胞杆菌效果较好的单环β-内酰胺类抗生素。妥布霉素或庆大霉素的初始剂量是2.5~3.5mg/kg,每天3次,但为了达到适当的血浆浓度,剂量可加大(3.5~4mg/kg,每天3次)(峰值浓度8~10μg/mL[11~17μmol/L],谷底浓度<2μg/mL[<4μmol/L])。每天单剂量使用妥布霉素(10~12mg/kg)也安全有效。由于肾脏清除率增加,需加大某些青霉素的剂量以达到适宜的血浆浓度。对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌定植的患者,可以将万古霉素或利奈唑胺加入到IV方案中。

对于绿脓假单胞菌 长期定植的患者,吸入使用抗生素能够改善临床结局,并且可能降低气道中细菌负荷。对绿脓假单胞菌感染者可能需要长期使用抗生素。对有适应证的病例每月交替吸入妥布霉素和口服阿齐霉素,每周3次,治疗可能有效,以改进和稳定肺功能,减缓肺部病变的恶化。

对慢性假单胞菌定植的病人,抗生素的应用能减轻临床症状,可能减少细菌在气道的聚集。达到完全清除细菌的目标通常是不可能的。但是,有研究显示,早在绿脓假单胞菌黏液炎性栓子形成之前应用抗生素可能杀菌效果好。治疗策略各异,但是通常包括:吸入妥布霉素或多粘菌素通常联合喹诺酮类口服。具有临床显著非结核分枝杆菌感染的患者可能需要与口服,吸入,和静脉用抗生素的联合的长期治疗。

胃肠道

新生儿肠梗阻有时用高渗性或等渗性的液体造影剂灌肠能解除梗阻,否则需行外科肠造瘘术以清除小肠内黏稠的胎粪。新生儿期后,节段性的部分性小肠梗阻(远端肠梗阻综合征)可用含有高渗或等渗性放射造影剂,或乙酰半胱氨酸或口服的平衡液灌洗。大便软化剂如磺琥辛酯钠、乳果糖可能有助于预防梗阻的发生。熊去氧胆酸是一种亲水性胆汁酸,通常被用于患有因囊性纤维化而引起的肝脏疾病的患者,但是,目前还几乎没有任何证据能够支持其疗效。

胰酶替代疗法每餐饭和点心时都给予胰酶类替代治疗。最有效的酶制剂含有pH敏感的胰脂肪酶、肠溶性微球体或微片。婴儿剂量一般从每120mL配方奶或每次母乳喂养加2000~4000IU脂肪酶开始。对于婴儿,将胶囊打开,把内容物与酸性食物混合。婴儿期后,按体重计算剂量,<4岁儿童每餐每千克体重1000IU脂肪酶,>4岁儿童每餐每千克体重500IU脂肪酶。吃点心后给予标准剂量的一半。应该避免每餐每千克体重>2500 IU脂肪酶或每天每千克体重>10,000 IU脂肪酶的剂量,因为酶剂量过高和纤维结肠病有关。对于酶需要量高的患者,用受体阻滞剂H2 或质子泵抑制剂可以提高酶的效能。

饮食疗法包括为促进正常生长所需的足够热卡和蛋白质,应超过推荐的通常饮食量的30%~50%( 美国国家科学院医学研究所食品和营养委员会推荐的一些膳食宏量营养素的参考摄入量)。正常及高水平的脂肪摄入,以增加饮食中热卡量;双倍于推荐的日需要量的多种维生素;对于维生素D缺乏或不足的患儿,给予补充维生素D3(胆钙化醇);在炎热和大量出汗的情况下注意补充盐。使用广谱抗生素的婴儿和有肝脏疾病和咯血的病人应补充维生素K。对有严重胰腺功能不足的婴儿,可用含蛋白水解产物和中链甘油三酯的配方奶代替改良的全奶配方。葡萄糖聚合物和中链甘油三酯的补充可增加热卡摄入量。

不能维持正常营养状况的病人,可经胃造瘘、空肠造瘘补充营养,以保持正常生长和肺功能的稳定( 营养支持疗法概述)。对于某些患儿而言,增进食欲类药可能有助于增强其发育。

其他

囊性纤维化相关糖尿病(CFRD)由胰岛素不足引起,与1型和2型糖尿病的特征相同。胰岛素是唯一推荐的治疗药物。管理包括 胰岛素方案、营养咨询、糖尿病自我管理教育计划、微血管并发症的监测。该计划应该与治疗CF和糖尿病有经验的内分泌专家一同进行。

有症状的右心衰竭的病人需给予利尿剂治疗、限盐和吸氧

重组人生长激素(rhGH)能够改善肺功能、增加身高、体重和骨矿物含量,并且降低住院率。但是,由于增加了成本并使用不方便,不常使用rhGH。

外科适于药物治疗无效的局部支气管扩张或肺不张,以及鼻息肉、慢性鼻窦炎、门脉高压引起的食管静脉曲张出血、胆囊病变、内科不能减少的肠套叠。

肝移植已在例终末期肝病患者成功完成。

双侧尸体肺和活体肝移植在晚期肺部疾病患者中已经顺利完成,以及肝 - 肺移植终末期肝癌联合肝移植。

随着经验的积累和技术的改进,为严重的肺病进行双肺移植,已经变得越来越常规化,其成功率也越来越高。大约50%到60%患者成功地在双侧肺移植术后存活了5年,他们的病情得到了极大的改善。

终末期关怀

整个疾病过程的预后和治疗选择应和患者与家长充分讨论,特别是接近病程终末期者。终末期的病人很多已是青少年或青年,能做出自己的选择。必须告诉他们已经作出的治疗和可能的预后。

对囊性纤维化患者的一个重要的尊重,是他们有做出人生选择的信息获得和机会,包括决定如何以及何时接受死亡。通常情况下,需要进行移植的讨论。在考虑移植时,患者需要通过移植来衡量更长生存期的优点,以避免移植的不确定性和器官移植的持续(但不同的)生活负担。

需向持续恶化的病人告知其可能到来的死亡。告知病人及家长死亡通常是平静的、无明显症状。姑息治疗,包括在适当时机给予充足的镇静剂以保证患者平和死亡。必要时,限时的充分抢救仍是一种有效的措施,但需事先和患者及家长商议,同意何时结束抢救终止生命(请参考不予急救 (DNR) 医嘱和维持生命治疗医嘱 (POLST))。

关键点

  • 囊性纤维化是因大量编码囊性纤维化跨膜调节因子(CFTR)的蛋白的基因突变造成,CFTR能够调节氯和钠跨细胞膜的转运。

  • 主要并发症累及肺,有小气道和大气道损伤、慢性及复发性细菌感染,尤其是绿脓假单胞菌感染。

  • 其他的主要后果包括胰腺功能障碍,可导致营养和维生素吸收不良,从而影响生长和发育,并且在老年患者中会发生糖尿病。

  • 气道清除措施(例如,体位引流、拍背、振动按摩和辅助咳嗽)在确诊时开始,并且定期进行;推荐常规有氧运动。

  • 在任何肺疾病加重早期就应给予抗生素;药物选择要基于细菌培养和敏感性检查。

  • 饮食应补充胰酶,大剂量维生素,主要来自脂肪的热量高达30-50%。

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