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亚急性或慢性脑膜炎

作者:

John E. Greenlee

, MD, University of Utah School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 11月 2017| 内容末次修改日期 12月 2017
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亚急性脑膜炎的病程可达数天至数周。慢性脑膜炎 ≥持续4周。可能的原因包括真菌, Mycobacterium tuberculosis结核分枝杆菌,立克次氏体,螺旋体,岗地弓形虫,Toxoplasma gondii病毒,HIV,肠道病毒,和自身免疫性风湿性疾病(例如,系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎)和癌症。症状和体征类似于其他脑膜炎,但发展更为缓慢。可能会出现颅神经麻痹和梗死(血管炎所致)。诊断需要分析大量脑脊液(通常经由重复腰椎穿刺获得),有时需采用下一代测序(如果可行),有时使用活检或脑室、脑池穿刺。治疗为针对病因的治疗。

(也可以参考 脑膜炎概述。)

慢性脑膜炎可能持续> 25年。少数情况下,慢性脑膜炎有一个长期的良性的过程,然后会自行好转。

亚急性和慢性脑膜炎发病可能源于各种各样的微生物和条件。

表格
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亚急性或慢性脑膜炎的主要原因

微生物

环境

细菌

分枝杆菌:(Mycobacterium tuberculosis结核分枝杆菌, 很少其他分枝杆菌)

螺旋体:莱姆病,梅毒,偶见钩端螺旋体病

莱姆病,东海岸,上中西部地区,加利福尼亚州,俄勒冈州

Brucella布鲁氏菌属

与牲畜相关

在美国或其他发达国家少见

Ehrlichia埃立克体属

Leptospira钩体属

与接触到大鼠,小鼠和其它动物的尿液相关

西方国家少见

真菌病

Cryptococcus neoformans新型隐球菌

在免疫功能低下的患者中较为常见,尤其在HIV感染病人中。

C. gattii隐球菌

主要是北部太平洋沿岸

似乎广泛分布

Coccidioides immitis粗球孢子菌

美国西南部地区

Histoplasma capsulatum荚膜组织胞浆菌

美国中部和东部

Blastomyces 芽生菌属

主要在美国中部和东部地区

Sporothrix孢子丝菌属(不常见)

没有地域分布,但感染与玫瑰刺或刷子相关

寄生虫

Toxoplasma gondii弓形虫

病毒

逆转录病毒:HIV,HTLV-1

在已知HIV或危险因素的患者中

肠道病毒

患有先天性免疫缺陷综合征的患者

结核性脑膜炎

结核分枝杆菌是在宿主细胞中复制的需氧细菌;因此,控制这些细菌在很大程度上取决于T细胞介导的免疫({blank} (TB) 结核)。这些细菌可能在初次或再次活化的感染中感染中枢神经系统。在发达国家,脑膜炎通常是由重新激活的感染引起。

脑膜症状发展通常需要几天到几个星期,但有可能发展更加迅速或逐渐显现。

典型, M. tuberculosis结核分枝杆菌会导致基底脑膜炎从而导致3个并发症:

  • 由于Luschka孔、Magendi孔或中脑导水管堵塞所致脑积水

  • 血管炎,有时会造成动脉或静脉闭塞和中风

  • 颅神经麻痹,尤其是颅神经II,VII,和VIII

诊断结核性脑膜炎可能是困难的。可能没有全身性结核的证据。增强CT或MRI检查显示基底脑膜炎症,提示该诊断。

脑脊液典型表现包括

偶尔,脑脊液首先出现的异常是葡萄糖极度降低。

检测致病微生物往往困难,因为

  • 脑脊液抗酸染色敏感性≤30%。

  • 脑脊液分枝杆菌培养敏感性约为70%,且时间长达6周。

  • 脑脊液PCR敏感性为50-70%。。

自动化的快速核酸扩增试验称为Xpert MTB/RIF已被WHO推荐用于结核性脑膜炎的诊断。该测试可在脑脊液标本中检测 M. tuberculosis结核分枝杆菌DNA和利福平耐药性。

因为结核性脑膜炎进展快速且具有破坏性,且诊断试验有限,因而应根据临床诊断后开始治疗。目前,世界卫生组织推荐使用抗结核药物异烟肼,利福平,吡嗪酰胺和乙胺丁醇2月后改为异烟肼和利福平治疗6〜7个月。糖皮质激素(强的松或地塞米松),可运用于存在淡漠、昏迷或其他神经系统缺损的患者中。

螺旋体脑膜炎

莱姆病 是一种慢性螺旋体感染,美国病原体为Borrelia burgdorferi 伯氏疏螺旋体,而欧洲病原体为B. afzelii阿氏疏螺旋体和B. garinii伽氏疏螺旋体 。莱姆病是由 硬蜱 蜱传播,美国通常为鹿蜱。在美国,12个州包含了95%的病例。这些州包括大西洋沿岸中部和东北部沿海州,威斯康星州,加利福尼亚州,俄勒冈州和华盛顿。高达8%的感染莱姆病的儿童和一些成年人会发展为脑膜炎。脑膜炎可能是急性或慢性的;通常情况下,它起病比急性病毒性脑膜炎更为缓慢。

诊断线索包括:

  • 曾在森林地带停留或前往流行区旅行(包括欧洲)

  • 游走性红斑或莱姆病的其他症状的病史

  • 单侧或双侧面神经麻痹(常见于莱姆病,但在大多数病毒脑膜炎少见)

  • 视乳头水肿(儿童莱姆病多见,但病毒性脑膜炎罕见)

典型脑脊液表现包括

  • 淋巴细胞性细胞增多

  • 蛋白质中等程度升高

  • 葡萄糖正常

莱姆病的诊断是基于血清学酶联免疫吸附试验(ELISA)中,随后通过Western印迹分析来确认。在一些实验室,假阳性率可能高得无法接受。

Lyme脑膜炎治疗是给予头孢噻肟或头孢曲松维持14天。头孢噻肟的剂量

  • 在儿童患者中为150-200mg/kg/d,分3-4次给药(例如,50毫克,一天三次或四次)

  • 而成人剂量为 1~2 g IV q 8 h

头孢曲松的剂量:

  • 儿童:50~75mg/kg/d(最多2g)IV qd

  • 成人:2g IV qd

临床医生应该记住,在病情严重的患者中,可能伴随无形体病或巴贝斯虫病。

梅毒性脑膜炎

梅毒性脑膜炎较少见;它通常是 脑膜血管梅毒的一个特征。脑膜炎可以为急性或慢性。并发症包括:颅内血管炎(可能导致血栓形成性缺血或梗死),视网膜炎,颅神经麻痹(特别是第七对颅神经)或脊髓炎。

脑脊液表现为:细胞增多(淋巴细胞为主),蛋白升高,葡萄糖降低。这些异常在AIDS的患者中更为显著。

梅毒性脑膜炎的诊断是基于血清和脑脊液血清学试验,其次通过荧光梅毒螺旋体抗体吸收(FTA-ABS)测试确认。磁共振血管造影及脑血管造影可准确的鉴别实质病变和血管炎。

梅毒性脑膜炎治疗用含水青霉素总剂量为12〜24百万单位/天,静滴,拆分为每4小时给药一次(2-4百万单位,没4小时给药一次),疗程10-14天。

隐球菌脑膜炎

隐球菌性脑膜炎是西半球慢性脑膜炎最常见的原因和艾滋病患者最常见的机会性感染({blank} 隐球菌病)。在美国,隐球菌脑膜炎的主要病因为

  • Cryptococcus neoformans 新型隐球菌 变种neoformans新型隐球菌(血清型菌株Ð)

  • C. neoformans新型隐球菌变种grubiigrubii变种(血清型毒株A)

C. neoformans新型隐球菌变种grubiigrubii变种导致90%的病例。C. neoformans新型隐球菌可存在于土壤,树和鸽子或其它鸟的排泄物。C. neoformans新型隐球菌脑膜炎常见于免疫功能低下患者,但偶尔也发生于无明显基础疾病的患者中。

另一个隐球菌品种,C. gattiigatti隐球菌变种,在太平洋地区和华盛顿州造成脑膜炎;它可导致具有正常免疫状态的人发生脑膜炎。

隐球菌可引起陆地脑膜炎,导致脑积水和颅神经麻痹;血管炎相对少见。脑膜症状通常隐匿起病,有时表现为长期的复发和缓解

典型脑脊液表现为

  • 淋巴细胞性细胞增多

  • 蛋白升高

  • 葡萄糖降低

然而,在AIDS晚期或其他免疫功能重度低下的患者中,细胞应答很少甚至缺如。

诊断隐球菌性脑膜炎是基于对隐球菌抗原检测和真菌培养;用这些试验的诊断率是80%至90%。墨汁染色灵敏度为50%,也可被运用。

C. neoformans新型隐球菌脑膜炎但无艾滋病的患者传统治疗方案为5-氟胞嘧啶联合两性霉素B。(如果能耐受,隐球菌脑膜炎合并艾滋病的患者用两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗,继而为氟康唑。

硬膜外注射甲强龙后继发真菌性脑膜炎

少数情况下,真菌性脑膜炎可发生在脊髓硬膜外给予甲强龙的患者。在每个病例中,药物为合成制药,且药物制备过程中显著违反无菌技术。

美国的第一次爆发(2002年)导致5例脑膜炎。最近一次暴发(2012年底和2013年)导致753例脑膜炎、中风、脊髓炎或其它真菌感染相关并发症,导致61人死亡。暴发也发生在斯里兰卡(7例)和明尼苏达(1例)。2002年大多数病例是由Exophiala dermatitidis皮炎外瓶霉菌引起的,2012年为Exserohilum rostratum喙状凸脐孢菌;少数情况下是由 Aspergillus曲霉菌或 Cladosporium分枝包子属引起的。

脑膜炎起病隐匿,常合并颅底感染;血管可能会受到影响,从而导致血管炎和中风。头痛是最常见的症状,其次是认知改变、恶心或呕吐,或发热。症状可能延迟至硬膜外注射后6个月出现。约1/3的患者无脑膜刺激征。

典型的脑脊液表现为

  • 中性粒细胞增多

  • 蛋白升高

  • 葡萄糖通常降低

Exserohilum喙状凸脐孢菌脑膜炎最敏感的检测方法为是PCR检测,疾病控制和预防中心可做;在少数情况下,诊断可以基于培养。

Aspergillus如果脑脊液半乳甘露聚糖升高,需怀疑曲霉菌脑膜炎, 诊断依赖于培养。

Exophiala 外瓶霉菌或 Exserohilum 凸脐孢菌属脑膜炎是罕见的,治疗方案不确切。然而,伏立康唑6毫克/千克/ 天是最初推荐的。药物剂量应该根据血药浓度来调节。起始治疗2-3周后应定期检测肝酶和血钠。

预后不确切,适当的治疗并不能保证生存。

其他真菌性脑膜炎

Coccidioides球孢子菌,Histoplasma组织胞浆菌,Blastomyces芽生菌,Sporothrix孢子丝菌,和Candida 念珠菌属都可能会导致类似C. neoformans新型隐球菌脑膜炎的慢性脑膜炎。Coccidioides球孢子菌属局限在美国西南部(主要是犹他州南部,新墨西哥州,亚利桑那州和加利福尼亚)。Histoplasma组织胞浆菌和Blastomyces芽生菌属主要分布在美国中部和东部。因此,如果亚急性脑膜患者曾经居住或旅行于这个区域,临床医生应该怀疑这些致病真菌。

脑脊液典型表现为

  • 淋巴细胞性细胞增多

  • 蛋白升高

  • 葡萄糖降低

Candida念珠菌属也可能会导致多形细胞增多。

球孢子脑膜炎倾向于抵抗治疗并可能需要使用氟康唑终生治疗。也可应用伏立康唑或两性霉素B其他真菌脑膜炎的治疗通常是两性霉素B

慢性特发性脑膜炎

少见情况下,慢性,通常淋巴细胞脑膜炎可持续数月甚至数年,但检测不到致病微生物且不会致死。在一些患者中,脑膜炎最终自发痊愈。一般来说,经验性尝试使用抗真菌药物或糖皮质激素是没有好处的。

其他慢性脑膜炎病因

少见情况下,其他感染性微生物和非感染性的一些疾病({blank} 脑膜炎的一些非感染性原因)可引起慢性脑膜炎。非感染性因素包括

HIV感染患者中的慢性脑膜炎

HIV感染患者中脑膜炎较常见。大部分脑脊液异常源于HIV感染,HIV病毒科在感染早期侵入中枢神经系统。脑膜炎和脑膜症状发作常与血清转化一致。脑膜炎可缓解或呈现一个稳定或波动的进程。

然而,在HIV感染患者中,许多其他生物可引起慢性脑膜炎。他们包括C. neoformans新型隐球菌(最常见的), M. tuberculosis结核分枝杆菌, Treponema pallidum梅毒螺旋体,B. burgdorferi莱姆病螺旋体, Toxoplasma gondii岗地弓形虫,Coccidioides immitis粗球孢子菌,以及其他真菌。中枢神经系统淋巴瘤也可引起类似脑膜炎的临床表现

不管原因是什么,实质损害可能发展。

诊断

  • 脑脊液分析

亚急性或慢性脑膜炎患者的临床表现通常是非特异性的。然而,仔细搜索全身性感染或病症,可能对致病原因有一定提示意义。此外,有时危险因素(如,免疫功能低下,感染艾滋病或存在艾滋病高危因素,疫区接触史),或特定的神经系统缺损(如特定的脑神经麻痹)可提示特定的致病原因,如 艾滋病毒感染者中的C. neoformans新型隐球菌脑膜炎或生活在美国西南部患者的C. immitis粗球孢子菌感染。

有时脑脊液中有淋巴细胞增多。在许多导致慢性脑膜炎的感染中,脑脊液仅包含少量的微生物,使得病因的鉴别变得困难。因此,根据脑脊液的结果诊断亚急性或慢性脑膜炎可能需要长期采集多个大的脑脊液样本,特别是用于培养。

CSF分析通常包括

  • 好氧和厌氧细菌培养

  • 分枝杆菌和真菌培养

  • 隐球菌抗原检测

  • 抗原或血清学检测

  • 特殊染色(如抗酸染色,墨汁染色)

  • 细胞学检查

如果可行,下一代测序技术可用于快速测序大片段核酸,从而鉴定出CSF中原本不可检测的病原体。

名为Xpert MTB/RIF的自动化的快速核酸扩增试验已被WHO推荐用于结核性脑膜炎的诊断。这个试验可检测CSF标本中的Mycobacterium tuberculosis DNA。

如果脑脊液的结果不提供诊断且脑脊液可导致死亡或病情进展,需采用更为侵入性的检查(如,脑室、脑池穿刺或活检)。少见情况下,当脑脊液为阴性时,微生物已经从脑室或脑池恢复。

可利用MRI或CT来定位局灶炎性病变以活检;脑膜盲活检敏感性较低。

治疗

  • 病因治疗

亚急性或慢性脑膜炎的治疗是针对原因(分枝杆菌,螺旋体,真菌和脑膜炎,见上面;对于其他原因,在其他手册中借鉴).

关键点

  • 考虑风险因素(例如,在流行地区所持续的时间,HIV感染或危险因素,免疫功能低下,自身免疫风湿性疾病),以帮助识别可能的病因。

  • 仔细检查全身性感染或疾病可以提供诊断。

  • 可能需要脑脊液分析样品,因为CSF可能含有一些致病生物;有时确诊需要脑池或脑室穿刺和/或活检。

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