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多发性硬化(MS)

作者:

Michael C. Levin

, MD, College of Medicine, University of Saskatchewan

最后一次全面审校/修订者 8月 2016| 内容末次修改日期 8月 2016
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多发性硬化(multiple sclerosis,MS)以脑和脊髓内散在的多发斑片状脱髓鞘为特点。常见症状包括视觉和动眼神经异常、感觉异常、无力、痉挛、泌尿功能障碍以及轻微的认知症状。在典型的多发性硬化患者中,其神经功能缺损为多灶性,有缓解和复发,并逐渐导致残疾诊断需要时间上≥2次符合MS特征的临床发作和空间(在CNS位置)≥2处位于MS特征性部位病灶的临床或MRI证据。治疗包括:①在急性期使用糖皮质激素;②使用免疫调节剂预防复发;③对症支持治疗。

普遍认为,多发性硬化(简称MS)的发生机制与免疫相关。有种假说认为它是由一种潜伏的病毒(可能是人类疱疹病毒,如EB病毒)感染引起,当这种病毒被激活时能够引发自身免疫反应。在某些特定的家族以及某些人类白细胞抗原(简称HLA)亚型(HLA-DR2)的人群中,本病的发病率较高,提示本病存在遗传易感性。15岁前居住在温带地区的人群患病率(1/2000)比15岁前居住在热带地区的人群患病率(1/10,000)高。一种解释是维生素D水平降低与MS的发病风险增高相关,同时维生素D水平又与日照程度有关,在温带地区日照程度更低。吸烟也是本病的危险因素之一。

发病年龄15~60岁,一般为20~40岁;女性更容易受到影响。

视神经脊髓炎(Devic病),之前被认为是MS的变异型,现在认为是独立的疾病。

病理生理

局部发生脱髓鞘(斑块)改变时,常伴少突胶质细胞破坏、血管周围炎症及斑块内或周围构成髓鞘的脂质和蛋白的化学组分的改变。可能会继发轴索损害,但神经元胞体常相对保留。

散布于中枢神经系统的脱髓鞘斑内存在胶质增生,主要发生于白质内,尤其是侧索和后索(特别是在颈髓)、视神经及脑室周围区域。中脑、脑桥和小脑的传导束也常常受累。大脑和脊髓灰质也可受累,但是受累程度较轻。

症状和体征

多发性硬化的特点是可出现各种不同的中枢神经系统损害症状,并有反复的缓解和复发。缓解和复发的平均周期约每2年1次,但是该数值的变异极大。

尽管MS的进展与恢复无法预测,但是可以分为以下几种经典类型:

  • 复发缓解型: 复发与缓解交替,缓解期部分或完全恢复,病情稳定。缓解期可持续数月或数年。可自然复发或由感染如流感等诱发。

  • 原发进展型:疾病逐渐进展无缓解期,尽管可有短暂的平台期,期间病情不再进展。与复发缓解型不同,没有明显的复发缓解征象。

  • 继发进展型:开始为复发缓解交替(复发缓解性),后期疾病逐渐进展。

  • 进展复发型:疾病不断进展,进展过程中有明显的急性发作。此类型罕见。

本病最常见的首发症状有:

  • 单个或多个肢体远端、躯干或者半个颜面的感觉异常

  • 单侧上肢或下肢的无力或者活动笨拙

  • 视力障碍(如,视力部分丧失、球后视神经炎引起的单眼痛、核间性眼肌麻痹形成的复视及暗点等)

其他常见的早期表现包括轻微的四肢僵硬、异乎寻常的单肢易疲劳、轻微的步态异常、排尿控制困难、眩晕、程度较轻的情感障碍;这些症状表明中枢神经系统受累部位散在而轻微。疲劳是常见的。温度升高(如,天气炎热、热水浴、发热)可能会暂时性的加重患者的症状和体征。

轻度认知功能症状很常见。可出现情感淡漠、判断力差或注意力不集中。情感障碍包括情绪不稳、欣快常见。抑郁则最为普遍。抑郁可能是反应性的或者部分由MS脑内病灶引起。少数患者会有癫痫发作。

脑神经

典型表现为单侧或双侧不对称的视神经炎以及双侧核间性眼肌麻痹。视神经炎可导致视力丧失(从出现暗点发展到失明)、眼痛等,有时候会出现异常视野、视乳头水肿、部分或完全性的瞳孔传入神经损害。

核间性眼肌麻痹(Internuclear ophthalmoplegia, INO)是由连接第Ⅲ对、第Ⅳ对、第Ⅵ对脑神经核团的内侧纵束的病变引起的。表现为水平侧视时,一侧眼球内收受限,另一侧眼球(外展位)出现眼震而辐辏反射存在。在MS中,INO通常为双侧;单侧INO通常由缺血性卒中引起。

平视前方时出现快速、小幅度的眼球震颤(振动性眼震),是MS少见但特征性的表现。眩晕常见。阵发性单侧面部麻木或疼痛(类似于三叉神经痛)、面肌麻痹或痉挛亦可出现。延髓肌无力、小脑受损或皮层控制障碍可能会引起轻微的构音困难。其他脑神经缺损症状多不常见,但可继发于脑干病变。

运动

常见表现为无力。这一症状通常表明皮质脊髓束受损,无力常较易影响到双下肢,表现为双下肢截瘫。

深反射(如,膝反射、踝反射)通常是亢进的,并且常常存在病理征阳性(Babinski征)和阵挛。痉挛性截瘫常导致一种强直的不平衡步态;晚期患者甚至需要依靠轮椅代步。疾病后期,可以出现由感觉刺激(如,被褥)引起的痛性屈曲性痉挛。大脑或颈部脊髓损伤可能导致偏瘫,有时是其表现症状。

活动减少可能增加骨质疏松的风险。

小脑

在较严重的MS病例中,小脑共济失调合并痉挛可造成严重功能丧失;其他小脑表现包括言语不清、吟诗样言语(发声缓慢,伴有字词或音节前的停顿)以及Charcot三联征(意向性震颤、吟诗样言语和眼球震颤)。

感觉

感觉异常以及任何一种感觉的部分缺失是本病最常见的表现之一,其范围通常较局限(如,仅限于单侧或双侧的手或脚)。

各种疼痛性感觉障碍(如,烧灼或电击样疼痛)可以自发或者通过触碰出现,尤其是当脊髓受累时。譬如Lhermitte征,它是一种电击样疼痛,当头颈屈曲时,疼痛可沿脊髓向下放射至双腿。

客观的感觉异常大多是一过性的,难以在疾病早期觉察。

脊髓

脊髓受累常引起膀胱功能障碍(如,尿急或排尿困难、不完全性尿潴留、轻微尿失禁)。患者可有便秘,男性患者可有勃起障碍,女性患者则可有生殖器感觉麻木等症状。在严重的病例中,可能会出现大小便失禁。

进行性脊髓病是MS的一种亚型,仅引起脊髓性运动无力而无其他神经功能缺损。

诊断

  • 临床标准

  • 头颅及脊髓MRI

  • 有时脑脊液IgG水平及诱发电位

如果患者有视神经炎、INO或者其他提示MS的症状,均需怀疑MS,尤其是当病损多灶、病情反复发作时。如果怀疑MS,应进行脑和脊髓MRI检查。

MRI是诊断MS最敏感的影像学检查,可排除其他可治疗的类似MS的疾病,如颅颈交界处的非脱髓鞘性病变(如,蛛网膜囊肿、枕骨大孔肿瘤)。增强MRI可以用来鉴别新旧病灶。造影剂加倍(标准做法)和延迟扫描(双剂量延迟扫描)可增加MRI的灵敏度。此外,高磁场MRI(3〜7特斯拉)可以鉴别MS静脉周围斑块与非特异性白质病变。

MS必须和以下疾病鉴别:

  • 临床孤立综合征(仅有一次符合MS特点的临床发作)

  • 放射学孤立综合征(无临床表现的患者在MRI扫描中发现MS的典型病灶)

MS的诊断需要具备CNS病灶在时间和空间上多发的证据,由此可与其他疾病鉴别。例如,以下任何一项可证明时间多发:

  • 复发与缓解的病史。

  • 一次MRI扫描中同时存在增强和非增强病灶,即使病人无症状

  • 已存在病灶的患者在MRI随访过程中出现新的病灶

以下任何一项提示空间多发:

  • MS典型部位(例如,脑室旁、近皮层、幕下或脊髓)存在2处或以上的增强MRI病灶

  • 不同时间病变的临床证据,如先前或之后出现的典型MS临床表现

进一步检查

如果MRI和临床资料无法明确诊断,可能需其他检查来提供多处神经功能缺损的客观证据。此类测试包括诱发电位,有时需要CSF检查或血液化验。

诱发电位(对感觉刺激的电反应延迟)通常比MS的症状或体征更敏感。视觉诱发电位对于诊断没有确切颅内病灶(如,只有脊髓病灶)的MS患者更敏感,更有意义。有时也可行体感诱发电位和脑干听力诱发电位检查。

脑脊液检查 应用率正逐渐降低(因为多数MS可通过MRI诊断),但对临床与MRI检查不能明确诊断或需要排除感染(如CNS莱姆病)的患者可能是有益的。脑脊液检查需包括脑脊液压力、细胞分类计数、蛋白质、糖、IgG指数、寡克隆带及髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)、白蛋白检测。MS患者脑脊液IgG占脑脊液总蛋白的百分比增高(正常<11%),占脑脊液白蛋白的百分比也增高(正常<27%)。IgG水平与本病的严重程度有关。脑脊液电泳可以检测出IgG寡克隆带。MBP在脱髓鞘病变活动期可能升高。脑脊液淋巴细胞计数和蛋白含量可能有轻度升高。

血液检查 可能是必要的。有时系统性疾病(如,系统性红斑狼疮)和感染性疾病(如,莱姆病)可有类似MS的表现,必须通过特殊血液检查来除外。血清视神经脊髓炎特异性IgG抗体(水通道蛋白-4,又称NMO-IgG)检测可将NMO与MS进行鉴别。

预后

本病的病程是高度多变和不可预测的。在大多数患者中,尤其是以视神经炎起病的患者,本病的缓解期可以持续数月到>10年。

大多数临床孤立综合征患者最终发展为MS,第二处病灶常在首发症状2-4年后出现,可为临床发作或MRI发现新病灶。疾病修饰药物治疗可延缓该病进展。对放射学孤立综合征的患者,可能存在进展为MS的风险,但风险程度需要进一步研究证实。

起病时脑或脊髓MRI即显示更广泛病变的患者可能存在更早致残的风险,首发症状为运动、直肠/膀胱症状的患者也是如此。某些患者,如中年起病且频繁发作的男性患者,可能迅速发展到丧失自理能力。吸烟可能加速病情进展。

只在非常严重的病例中患者寿命缩短。

治疗

  • 糖皮质激素用于急性发作期

  • 免疫调节治疗预防复发

  • 巴氯芬及替扎尼定治疗痉挛

  • 加巴喷丁及三环类抗抑郁药治疗疼痛

  • 支持护理

多发性硬化症的治疗目标包括:

  • 缩短急性发作持续时间

  • 减少复发频率

  • 缓解症状

  • 维持病人行走的能力(这一点特别重要)

改善疾病药物

可以通过短程激素治疗(每天1次口服泼尼松60~100mg,在2~3周内逐渐减量;甲强龙500~1000mg静脉滴注3~5天)来缓解那些影响患者功能(如,失明、无力、协调功能丧失)的急性发作。一些证据表明静脉滴注糖皮质激素可以缩短患者急性发作时间,延缓疾病进程,使MRI表现有所改善。

免疫调节治疗,如干扰素和格拉替雷,可以减少急性复发的频率,延缓最终功能丧失的发生。典型的治疗方案包括:

  • 干扰素β-1b 800万IU 每隔一天皮下注射

  • 干扰素β-1a 600万IU(30mcg)每周肌注一次

  • 干扰素β-1a 44 mcg 每周3次皮下注射

常见的不良反应包括流感样症状、抑郁(随时间的推移可以缓解)、血细胞减少,以及治疗数月后出现中和抗体。

醋酸格拉替雷使用剂量为20mg每天1次皮下注射或40mg每周3次皮下注射(间隔超过48小时)。口服免疫调节药物芬戈莫德0.5mg每日1次口服,特立氟胺14mg每日1次口服,富马酸二甲酯240mg每日2次口服,已被应用于复发缓解型MS的治疗。

关于免疫调节治疗中的药物选择尚无定论;许多专家推荐对患者进行教育并与他们共同制定治疗决策。临床孤立综合征(如视神经炎)和确诊MS的患者均有指征进行疾病修饰治疗。

免疫抑制剂米托蒽醌治疗本病可能有效,尤其对于进展性MS,其使用方法为每隔3个月静脉注射1次,持续24个月,使用剂量为12mg/m2(体表面积)。

那他珠单抗是一种抗α4整合素单克隆抗体,它可抑制白细胞通进入血脑屏障,每月使用一次,可以减少复发的次数以及脑内新病灶的产生,但可能增加进行性多灶性白质脑病的风险。

最近,一种静脉用抗CD52人源化单克隆抗体阿仑单抗(alemtuzumab)已证明对MS治疗有效。但阿仑单抗会增加自身免疫性疾病、严重输液反应和某些癌症的风险,通常仅在使用≥2种其他药物无效的情况下才使用。

如果免疫调节药物治疗后无效,每月静注丙种球蛋白可能有效。

除米托蒽醌以外的其他免疫抑制剂(如,甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、麦考酚酯、环磷酰胺、克拉立滨)已被用于更为严重的进展性MS患者,但是该治疗方案仍然存在争议。

血浆置换及造血干细胞移植可能对严重及难治的MS患者有效。

症状控制

其他的治疗方法可用于特定症状控制:

  • 肢体痉挛 患者口服大剂量的巴氯芬,10~20mg一天3次或一天4次,或口服替扎尼定4~8mg一天3次。步态和关节活动度的训练对四肢强直无力有所帮助。

  • 痛性感觉异常的患者可口服加巴喷丁100~800mg一天3次或普瑞巴林25~150mg一天2次;此外,还可口服三环类抗抑郁药(如,临睡前口服阿米替林25~75mg;如果服用阿米替林时对其抗胆碱能作用不能耐受,则可在临睡前口服地昔帕明25~100mg),或口服卡马西平200mg一天3次或其他抗惊厥药,或服用阿片类药物。

  • 抑郁症状可通过心理咨询和抗抑郁药物来治疗。

  • 膀胱功能障碍 则可根据其潜在机制进行治疗。

  • 疲劳的治疗可选择金刚烷胺100mg每日3次口服,莫达非尼100~300mg每日1次口服,阿莫达非尼150~250mg每日1次口服,或长效安非他明10~30mg每日1次口服。

支持护理

对患者进行鼓励和安慰有助于患者的治疗。

即使对于晚期多发性硬化患者,无论是否接受物理疗法,都建议进行规律运动(如健身车、跑步机、游泳、伸展运动、平衡运动),因为运动能改善心脏和肌肉状况,减少痉挛,防止挛缩和跌倒,并有心理改善效益。

补充维生素D(800~1000单位/天)可以降低患者疾病进展的风险。应监测血清维生素D水平,以确保剂量充足。维生素D也能降低患者骨质疏松的风险,特别是当患者活动减少或者服用激素时。

患者应该尽可能维持一种正常的、有活力的生活方式,但需避免过度劳动、疲劳和接触高温环境。应当戒烟。

接种疫苗不一定会引起MS复发。

对于体质虚弱的患者需预防溃疡或泌尿道感染的发生;部分患者可能需要间歇导尿。

关键点

  • MS是累及CNS的脱髓鞘疾病;MS的进展可能无法预测,但是具有几种典型的进展类型:

  • 最常见的症状是感觉异常,肢体无力或行动笨拙及视觉症状,但各种症状均可能出现。

  • 如果MRI与临床表现具有MS典型的时间和空间多发特征,则可以确诊MS;但是,即便是单发的临床症状或影像学病灶的患者也可能进展为MS。

  • 在急性发作期给予糖皮质激素,并使用免疫调节药物延缓和预防复发是主要治疗方法。

  • 给予病人支持治疗,并在需要时对症处理(如,痉挛、痛性感觉异常、抑郁、膀胱功能障碍、疲劳)。

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