默沙东 诊疗手册

欢迎来到默沙东诊疗手册专业版医讯网站 本网站旨在为医药专业人员提供在线服务,如果您不是医药专业人员,建议您退出网站,登录默沙东中国官方网站了解相关信息。默沙东诊疗手册网站将对所有注册用户信息进行验证,医药专业人员必须接受并遵守用户协议条款才能使用本网站。如注册人员信息没能通过验证,默沙东诊疗手册网站有权终止该用户使用本网站的权利,在本网站每一网页下方均有链接功能,您可随时通过链接浏览用户使用协议条款与网站保护政策。

加载中

阿尔茨海默病

(阿尔茨海默氏病)

作者:

Juebin Huang

, MD, PhD, Memory Impairment and Neurodegenerative Dementia (MIND) Center, University of Mississippi Medical Center

最后一次全面审校/修订者 3月 2018| 内容末次修改日期 3月 2018
点击此处 进行患者培训
主题资源

阿尔茨海默病引起进行性认知恶化。它的特点是大脑皮层和皮层下灰质特征性β-淀粉样蛋白沉积物和神经原纤维缠结。

痴呆阿尔茨海默病,一种神经认知疾病,是导致痴呆最常见的原因,在老年痴呆病人中占60 to 80%。在美国,估计≥65岁的人群中约10%患有阿尔茨海默病。阿尔茨海默病患者的比例随年龄增长而增加:

  • 65~74岁:3%

  • 75~84岁:17%

  • ≥85岁:32%(1

女性发病率是男性的2倍,这可能与女性的平均寿命更长有关。在发达国家,随着老年人口的增长,其患病率相应上升。

参考文献

  • 1.Alzheimer's Association: 2017 Alzheimer's Disease Facts and Figures.(2017年阿尔茨海默氏症的事实和数字)Alzheimers Dement 13:325-373, 2017.

病原学

多数病例为散发,晚发型发病年龄在65岁以上,病因不明。发展疾病的风险最好预测因素是年龄。然而,有5%~15%的病例为家族遗传,此类病人有一半为早发型(早老型)(<65岁),并且与特定的基因突变密切相关。

至少有5个基因位点,分别位于第1,第12,第14,第19和21号染色体上,与此病的发生和发展有关。

淀粉样蛋白前体即早老蛋白-Ⅰ(presenilin-Ⅰ)和早老蛋白-Ⅱ(presenilin-Ⅱ)的基因突变可能导致常染色体显性遗传的阿尔兹海默症,尤其是早老型痴呆。在患者中,淀粉样前体蛋白的处理发生了改变,导致β-淀粉样纤维状沉积和聚集;β-淀粉样蛋白是老年斑的主要成分,由围绕淀粉样中心的变性轴突、树突和少突胶质细胞等组成。Beta淀粉样蛋白还可以通过导致tau蛋白过度磷酸化和纤维缠结的形成的方式改变激酶和磷酸酶活性。

其他基因决定因素还有载脂蛋白(apo)E等位基因(ε)。Apo E蛋白影响β-淀粉样蛋白的沉积、细胞骨架的完整及神经的修复。有2个ε4等位基因的人群患Alzheimer病的风险大大增加,而那些有ε2等位基因的人群则相反。对有2个ε4等位基因的患者与没有该等位基因的人相比,75岁时患阿尔茨海默病的风险为约10至30倍。

SORL1基因的突变可能同样也参与到了这个过程中,尤其是在晚发型阿尔兹海默症患者中。这些基因突变可能会增加β-淀粉样蛋白的产生。

环境因素与此病的关系正在研究中,如激素水平的降低,金属元素的接触等,目前尚未找到两者的联系。

病理生理

阿尔茨海默病的两个病理特点是

  • 细胞外β-淀粉样蛋白沉积(老年斑)

  • 细胞内神经原纤维缠结(双螺旋丝)

β-淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结导致突触和神经元的损失,这导致在大脑的受损区域的严重萎缩,典型地始于颞叶。

由β-淀粉样蛋白肽和神经原纤维缠结导致这种损害的机制还没有被完全理解。有许多理论:

淀粉样蛋白假说 假定,在脑中β-淀粉样蛋白的渐进累积触发复杂的级联反应:神经元细胞死亡,神经元突触缺失,和渐进性神经递质不足;所有这些效应导致痴呆的临床症状。

朊病毒机制 已在阿尔茨海默病中确定。朊病毒病, 一个正常的细胞表面脑蛋白称为朊蛋白变成错误折叠成致病形式称为朊病毒。朊病毒然后导致其他朊蛋白发生类似错误折叠,导致该异常蛋白的显着增加,导致大脑损伤。在阿尔茨海默病中,脑淀粉样蛋白沉积物中的β-淀粉样蛋白和在神经原纤维缠结中的tau类蛋白被认为与朊病毒状相似,有自我复制的性质。

症状和体征

最常见的首发症状

  • 短期记忆丧失(如,问重复的问题,经常乱放物品或忘记约会)

其他认知功能的缺陷倾向于累及多个方面,包括下列内容:

  • 推理能力损害,处理复杂任务困难,判断力差(例如,是无法管理的银行账户,做出差的财务决策)

  • 语言功能障碍(如,常用词思考困难,讲和/或书写错误)

  • 视觉空间功能障碍(如无法识别人脸或常见的对象)

阿尔兹海默病进展缓慢,但可能在一段时间内较为稳定。

行为异常普遍,如:漫无目的的闲逛,激动和大喊大叫。

诊断

  • 与其他痴呆的诊断相似

  • 正规的精神状态检查

  • 病史和体格检查

  • 实验室检查

  • 神经影像学检查

阿尔茨海默病诊断与其他类型痴呆的诊断也大体一致([XRef])。

评估包括全面的病史和标准的神经系统检查。临床诊断标准在确立诊断以及将阿尔兹海默症与其他形式的痴呆如血管性痴呆路易斯小体痴呆鉴别上有85%的准确性。

阿尔茨海默症传统的诊断方法如下:

  • 通过对病人的体检和正式的精神状态检查确定其存在痴呆

  • 2种认知功能受损

  • 缓慢发生(例如,以月到年计进展而不是日到周),记忆与其他认知功能进行性恶化

  • 无意识障碍

  • 40岁以后发病,多数在65岁以后

  • 没有大脑或系统的疾病(例如,肿瘤,卒中)导致记忆与认知的不断恶化

然而,与上述标准有出入的也不能完全除外阿尔茨海默病的诊断,尤其对于可能存在混合性痴呆的患者中。

最近美国国家老化研究所 - 阿尔茨海默氏病协会National Institute on Aging–Alzheimer's Association诊断指南(12)还包括阿尔茨海默病的病理生理过程的生物标记物:

  • 脑脊液中β-淀粉样蛋白的水平低

  • 在使用放射性示踪剂在PET成像检测到特异性结合于β-淀粉样蛋白斑的β-淀粉样蛋白沉积(例如,匹兹堡化合物B〔PIB],florbetapir)

其他生物标志物提示下游神经元变性或损伤:

  • 脑脊液中tau蛋白水平升高

  • 使用氟-18(18F)标记的脱氧葡萄糖(氟脱氧葡萄糖,或FDG)PET检测到颞顶叶皮质脑代谢降低。

  • 通过MRI检测在内侧面,基底和侧颞叶和内侧顶叶皮质的局部萎缩

这些发现增加了痴呆是由于阿尔茨海默病引起的可能性。但是,由于目前标准化和可用性的限制,指南 (1, 2)不主张常规使用这些生物标志物诊断。此外,他们不建议对APOε4等位基因进行常规检测。

鉴别诊断

区分阿尔茨海默病与其他痴呆并不容易。评分表(HIS评分— 改良HACHINSKI缺血评分)有助于鉴别血管性痴呆与此病。认知功能的波动性、帕金森症状、典型的幻视以及相对的短期记忆保留都提示路易斯小体痴呆而非阿尔茨海默病 ( Alzheimer病与路易斯小体痴呆鉴别)。

阿尔茨海默病病人通常教育程度较高,并且较其他痴呆病人整洁。

表格
icon

改良HACHINSKI缺血评分

特点

评分*

突然发病

2

阶梯式进展(如,减退-稳定-减退)

1

病程波动

2

夜间意识混乱

1

人格相对完整

1

抑郁

1

躯体主诉(如,手臂刺痛、手臂笨拙)

1

情感不稳定

1

高血压病史

1

中风史

2

合并动脉硬化的证据(如PAD、MI)

1

局灶的神经症状(如偏瘫、同向偏盲、失语)

2

局灶的神经体征(如单侧无力、感觉缺失、反射不对称、巴氏征阳性)

2

*计算总分:

  • <4分提示原发性痴呆(如阿尔茨海默病)。

  • 4–7分无法明确。

  • >7分提示血管性痴呆。

PAD=周围动脉性疾病。

表格
icon

Alzheimer病与路易斯小体痴呆鉴别

特点

阿尔茨海默病

路易斯小体痴呆

病理学

皮层与皮层下灰质中老年斑、神经纤维缠结、β-淀粉样蛋白沉积

皮层神经元路易斯小体

流行病学

女性是男性的2倍

男性是女性的2倍

遗传学

5%~15%有家族史

家族遗传少见

每日波动

可见

显著

短时记忆

早期受损

较少受累

较多见警觉与注意改变

帕金森样症状

很少见,晚期出现

步态正常

显著,早期出现

躯体僵硬、步态不稳

自主神经功能障碍

罕见

常见

幻觉

约20%病人存在,多出现于病程中期

约80%存在,早期多见

幻视最常见

抗精神病药的不良反应

常见

可能使痴呆症状恶化

常见

使锥体外系症状急剧恶化,并可能威胁生命

诊断参考

  • 1.Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al: Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease.(介绍美国老年痴呆症协会工作组关于阿尔茨海默病诊断指南的建议)Alzheimers Dement 7 (3):257–262, 2011.doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.004.

  • 2.McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease.(阿尔兹海默病致痴呆的诊断:美国老年痴呆症协会工作组关于阿尔茨海默病诊断指南的建议)Alzheimers Dement 7 (3):263–269, 2011.doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005.

预后

尽管进展速度不一,认知受损是不可避免的。确诊后平均存活期是7年,对此目前还有争议。从患者不能行走开始的平均生存时间为6个月。

治疗

  • 大体上与其他类型痴呆相似

  • 胆碱酯酶抑制剂与美金刚

安全性和支持治疗与其他痴呆相同。例如,环境要明亮,令人愉快的,和熟悉的,它应该是强化定向力(如在房间里放置的大钟和日历)。采取措施确保(对散步患者的信号监测系统)病人的安全。

护理者提供帮助也很重要,他们可能承受巨大的压力。护士和社会工作者可以教护理人员如何最好地满足患者的需要。卫生保健从业人员应该注意护理人员的压力和倦怠的早期表现,当需要时向他们提供支持服务。

治疗阿尔茨海默病的药物

胆碱酯酶抑制剂可在一定程度上改善一些病人的认知与记忆的损害。有四种可用药物。一般来说,多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏同样有效,但他克林由于其肝脏毒性而很少使用。

多奈哌齐每天给药一次,耐受较好而成为一线用药。推荐剂量为5mg po qd,疗程4~6周,之后增至每日10mg。中度至重度阿尔茨海默病,多奈哌齐23mg/d的剂量比传统的10mg/d的剂量更有效。如数月后功能改善明显则继续用药,否则停药。最常见的不良反应是胃肠道反应如恶心、腹泻。头晕与心律失常很少见。逐渐加量可以减少不良反应的发生( 治疗阿尔茨海默病的药物)。

美金刚,一种N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,可改善中度至重度阿尔茨海默病患者的认知和功能。起始剂量为5mg口服,每日1次,在4周后可改为10mg口服,每日两次。对于肾功能不全的患者,应当减少剂量或避免使用。美金刚可以和胆碱酯酶抑制剂联用。

大剂量的维生素E(1 000IU口服,每日1或2次)、司来吉兰、NSAIDs、银杏提取物和抑制素的效果不明。雌激素预防与治疗此病有害而无益。尽管一些研究仍在进行中,但靶向β-淀粉样肽积聚和清除的在研药物临床试验尚未取得成功。

表格
icon

治疗阿尔茨海默病的药物

药物名称

起始剂量

最大剂量

备注

多奈哌齐

5 mg qd

23mg qd(中度至重度阿尔茨海默病)

一般耐受性良好,但可引起恶心或腹泻

加兰他敏

4mg po bid

缓释剂:8 mg qd,上午给药

12 mg bid

缓释剂:24 mg qd,上午给药

可能比其他药物更有利于行为症状

可调节烟碱受体,可能会刺激乙酰胆碱的释放,并增强其效应

美金刚

5mg po bid

10 mg bid

用于中至重型阿尔茨海默症患者

卡巴拉汀

液体或胶囊:1.5 mg bid

贴剂:4.6 mg qd

液体或胶囊:6 mg bid

贴剂:13.3 mg qd

可获取液剂和贴片

预防

观察性证据表明以下因素可以降低阿尔茨海默病的发病风险:

  • 在老年期同样做有难度的智力活动(如:学习新的技能,做数独)

  • 运动

  • 控制高血压

  • 降低胆固醇水平

  • 富含ω-3脂肪酸,少含饱和脂肪酸的食物

  • 饮少量酒

然而这里也没有确定的证据表明此前不饮酒的人应当开始饮酒来预防阿尔兹海默症。

关键点

  • 虽然遗传因素均可受累,阿尔茨海默病大多数病例是零散的,年龄为预测的最大风险。

  • 区分阿尔茨海默病和其他原因引起的痴呆(例如,血管性痴呆,路易体痴呆)可能是困难的,但通常可使用临床标准区分,确立诊断准确性达85%。

  • 同其他痴呆症类似治疗阿尔茨海默病。

更多信息

点击此处 进行患者培训
注: 此为专业版。 家庭用户: 点击此处进入家庭版
获得

其他感兴趣资源

最新

顶部