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肉芽肿性多血管炎(GPA)

(韦格纳肉芽肿)

作者:

Alexandra Villa-Forte

, MD, MPH, Cleveland Clinic

最后一次全面审校/修订者 9月 2017| 内容末次修改日期 9月 2017
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肉芽肿性多血管炎是以坏死性肉芽肿炎症,小和中等大小的血管炎,局灶性坏死性肾小球肾炎并经常形成新月体为特征。通常以上、下呼吸道和肾脏受累,但是任何组织都可能累及。根据受累器官和系统,症状有所不同。患者可能出现上和下呼吸道症状(如,反复流涕或鼻出血,咳嗽),随后出现高血压和水肿,或者呈现伴有多器官累及的症状。诊断通常需要活检。治疗主要是用皮质激素加免疫抑制剂。通常可以缓解,但常见复发。

(也见 血管炎概述 )

肉芽肿性多血管炎(GPA)患病率约为1/25 000,可见于所有人种以及任何年龄,但最常见于白种人。平均起病年龄是40岁。

尽管免疫机制参与其中,但GPA的病因仍不明确。有活动性全身性疾病的患者可有抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)。

病理生理

组织细胞的上皮样细胞常和巨细胞形成肉芽肿病变为典型j特征。可见浆细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。炎症可累及组织和血管;血管炎是该病的小或大组成部分。早期可呈现微坏死,通常伴随中性粒细胞(微脓肿)。微坏死渐渐发展为大坏死。中心区域坏死(称为地图样坏死)边缘围着淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和多核巨细胞。成纤维细胞样增殖区伴有组织细胞可能围绕该区域。

鼻部可有非特异性慢性炎症和组织坏死。肺部最有可能显示各种组织学异常,但经支气管活检获得的小样本可能并不能发现典型的诊断依据。肾脏最常见的病变是寡免疫复合物新月体性局灶型肾小球肾炎,伴有独立的管袢或大片的肾小球坏死和血栓形成。血管炎性病变和弥散性肉芽肿不常见。

症状和体征

呈隐匿性或急性发病,疾病的全部呈现有时需几年。有些患者初始表现为上和下呼吸道症状,随后可出现肾脏累及。另外一些患者,首发相对较急的全身症状,某些器官或系统,如上呼吸道、周围神经系统(引起多发性单神经病【多发性单神经炎】)、肾脏(引起肾小球肾炎)和下呼吸道(引起出血、肺部结节、空洞或多发病变)可同时受累。

  • 上呼吸道:鼻窦疼痛,清水样或脓性鼻涕,鼻出血亦可能发生。鼻黏膜外观呈颗粒状(类似鹅卵石样),质脆;常见溃疡,厚黑结痂,鼻中隔穿孔。鼻软骨炎可发生肿胀、疼痛、鼻梁(鼻脊)坍塌。患者主诉反复的鼻窦炎,对多种抗生素治疗无效,曾多次行鼻窦手术。可发生继发感染(例如,金黄色葡萄球菌感染)。可发生声门下狭窄,引起喉部疼痛、声音嘶哑、呼吸困难、喘鸣和哮鸣等症状。

  • 耳朵:可发生耳炎、感觉神经性听力丧失、眩晕和软骨炎。常见中耳、内耳、乳突受累。

  • 眼睛:眼部可呈现红眼和水肿。可发生鼻泪管炎症和阻塞、结膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎或视网膜血管炎。炎症浸润球后区域(眼眶假瘤)可引起眼球突出,视神经压迫和失明。炎症浸润至眼外肌导致复视。如果患者出现严重的眼部症状,需要立即评估和治疗以防永久性失明。

  • 下呼吸道:常见呼吸道症状。主支气管和支气管分支炎症可导致局限性喘息、阻塞性肺炎和肺不张。单发或多发的肺结节,伴或不伴空洞,薄壁组织炎症浸润,有时引起胸痛、呼吸短促、排痰性咳嗽等症状。出现肺部双侧炎症浸润的呼吸困难,伴或不伴咯血,可能提示肺泡出血,需要立即进行检查。

  • 心脏:少见有冠脉疾病。

  • 肌肉骨骼系统:患者常出现肌痛、关节痛或非侵蚀性炎症性关节炎。

  • 皮肤:可出现紫癜,痛性皮下结节,丘疹,网状青斑,溃疡。

  • 神经系统:血管炎可导致缺血性外周神经病,脑部病变以及相邻区域病变扩大。来源于鼻窦或中耳的病变可直接蔓延至咽后部和颅脑底部,引起颅内神经病、眼球突出、尿崩症或脑膜炎。

  • 肾:发生肾小球肾炎的症状和体征。尿沉渣检查常有异常,血清肌酐可能会迅速增加。可致水肿和高血压。可发生危及生命的急进性肾炎

  • 静脉系统: 通常发生在GPA活动时,深静脉血栓可影响下肢。

  • 其他器官:炎症肿块有时出现在乳腺、肾脏、前列腺或其他器官。

诊断

  • 常规实验室检查,包括尿常规

  • ANCA检测

  • 为明确诊断而做活检

在有慢性无法解释的呼吸道症状和体征(包括成人中耳炎),特别是有提示合并其他系统尤其是肾脏表现的患者中应怀疑GPA的可能性。需要做常规实验室检查,但是ANCA检测和活检可获得最特异的发现。

常规实验室检查包括ESR、C反应蛋白、全血细胞计数和分类、血清白蛋白和总蛋白、血清肌酐、尿常规、24小时尿蛋白和胸片。 无造影剂的胸部CT检查很有必要,因为胸部X射平片可能会漏掉GPA所致结节、肿块和/或空洞样病变。处于急性期的多数患者的ESR和C反应蛋白水平升高,血清白蛋白和总蛋白降低;可发现贫血、血栓形成、轻到中度的嗜酸性粒细胞增多。尿常规中检测到异形红细胞和红细胞管型,提示有肾小球累及。可发现蛋白尿。可发现血清肌酐升高。

在酶联免疫吸附试验(ELISA)后进行血清学试验来检测特异性抗体。大多数活动期患者有胞浆型ANCA(c-ANCA)和抗蛋白水解酶3(PR3)抗体阳性;这些检查结果加上特征性的临床表现提示GPA。

某些其他疾病的患者(如,细菌性心内膜炎、可卡因滥用、SLE、阿米巴病、结核)可有ANCA阳性。由于在一般人群中检查罕见病可能出现假阳性,且ANCA的阳性预测值为约50%,故应在GPA或其他ANCA相关性血管炎的验前概率比较高时(例如,患者肺泡出血,肾小球肾炎,或多发性单神经病加上其他显微镜下多血管炎或GPA的特征)进行ANCA检测。

阳性的ANCA结果不能排除分枝杆菌和真菌感染;因此,ANCA阳性和空洞肺部病变的患者仍然需要支气管镜和适当的培养以及其他针对结核病和真菌感染的检查。ANCA的检测(滴度)不能用于指导接下来的治疗。在缓解期,ANCA滴度可能增加,ANCA也可能从阴性转变为阳性。一些患者无复发症状;另外一些患者在该检查之后的数周、数月或数年,症状可复发或很快加重。

如果可以,应做活检以明确GPA诊断。应首先对临床上有异常的部位活检。对受累的肺组织活检是最有可能发现特征性的表现;开胸手术是最好的途径。肺或鼻窦组织活检组织需培养以排除感染。若肾活检显示寡免疫坏死性局灶性新月体或非新月体肾小球肾炎,则强烈支持诊断。来自多个组织的活检也可提供组织学证据来帮助指导治疗(如肾纤维化)。

鉴别诊断包括其他累及小和中等大小血管的血管炎性疾病。取样本组织进行染色和培养来除外感染,尤其是生长缓慢的真菌或抗酸微生物感染。

预后

预后取决于严重程度和疾病范围(有限或弥漫),也同样取决于治疗是否及时。

用免疫抑制剂治疗严重病例,可大大改善预后。经治疗后,约有80%患者可达到完全缓解,然而其中有一半患者最终出现复发;复发可在维持缓解期或在治疗终止后(甚至很多年之后)。继续治疗或者加强治疗通常可控制疾病。然而,90%的患者由于疾病本身和/或治疗而病情加重。

治疗

  • 为了诱导缓解危及生命或器官的GPA,使用大剂量糖皮质激素加环磷酰胺或利妥昔单抗

  • 为了诱导缓解病情较轻的GPA,使用糖皮质激素加甲氨蝶呤或利妥昔单抗

  • 为维持缓解,单独使用利妥昔单抗或其他药物,例如氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯(若患者多次复发或GPA难以控制,可考虑利妥昔单抗加上述其他药物之一,有时也可加用低剂量糖皮质激素)

  • 必要时进行肾脏移植

GPA的治疗取决于疾病严重程度。治疗多器官疾病需要多学科治疗,通常包括风湿科医生、耳鼻喉科医生、肺科医生和肾内科医生。

有严重危及生命或脏器表现的患者(如,肺泡出血、急性进展性肾小球肾炎、多发性单神经炎伴运动神经累及)需要立即入院治疗以诱导缓解。这类患者需高剂量的糖皮质激素和环磷酰胺(见诱导缓解)。利妥昔单抗和环磷酰胺的功效在诱导和维持缓解中相似(1)。虽然支持使用血浆置换的证据较其他干预弱,但血浆置换可以应用于有严重急性肾功能不全(尤其是抗肾小球基底膜抗体未证实为阴性,不能排除急性进展性肾小球肾炎时)或肺泡出血患者的治疗。

在复发的患者中,利妥昔单抗似乎特别有效。在一项包含了GPA和其他ANCA相关血管炎患者的研究中,仅5%的利妥昔单抗治疗的患者发生主要复发,但硫唑嘌呤治疗的患者中有29%(2)。利妥昔单抗是单独使用还是与另一种药物一起使用,以及利妥昔单抗的剂量和给药频率尚不完全清楚。不过在一个回顾性研究中,当利妥昔单抗与甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯组合时,复发率较单独使用利妥昔单抗时低。维持治疗时利妥昔单抗的理想剂量尚未确定。通常使用低剂量糖皮质激素辅助维持缓解。

对于较轻的患者,可用糖皮质激素和甲氨蝶呤诱导缓解。利妥昔单抗可以用来代替甲氨蝶呤。对于上呼吸道表现,利妥昔单抗维持疗效似乎比环磷酰胺,甲氨喋呤,硫唑嘌呤或更好。

糖皮质激素逐步减少至维持缓解的最小剂量或停用。

用加或不加2%莫匹罗星软膏的生理盐水冲洗鼻腔,有助于减少结痂和继发性葡萄球菌感染。

治疗声门下狭窄较困难。全身使用的免疫抑制剂未必有效。病变部位注射长效皮质类固醇激素,温和地逐渐扩张,可显着改善成果并减少气管切开。

应该向患者宣教疾病知识,这样可以早期发现疾病复发。患者应该学会自己检测血尿和蛋白尿,并在出现任何血尿的迹象时告知自己的主治医生。

肾移植较为有效;与维持透析治疗相比,移植后复发的危险性减少(可能部分是因为使用免疫抑制剂以预防排异)。

治疗参考文献

关键点

  • 在GPA中,血管炎影响各脏器的小血管和中等大小血管,通常累及肾脏(肾小球肾炎)和上下呼吸道,伴有的明显坏死性实质肉芽肿性炎症往往比血管炎表现更为突出。

  • 症状可涉及多个器官系统,包括上和下呼吸道症状(如,反复流涕或鼻出血,咳嗽),随后出现高血压和水肿。

  • 通过ANCA检测和活检明确诊断。

  • 复发是常见的,且治疗可以导致发病。

  • 用糖皮质激素加免疫抑制剂诱导缓解。

  • 使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或利妥昔单抗维持缓解及渐缩减少糖皮质激素剂量。

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